(+)-lizergična kislina popolna sinteza

[G.Patton]

Uvod

Lizergična kislina, osnovni fragment, ki izhaja iz ergot alkaloidov, je bila sintetizirana v štirinajstem zaporedju, ki se začne s 3-beta-karboksietilindolom. Izhodiščna snov je bila pretvorjena v vmesni produkt 1-benzoil-5-keto-1,2,2a-3,4,5-heksahidrobenz-[cd]-indol (3), ki vsebuje tri od štirih obročev v lizergovi kislini. Ta keton se je nato pretvoril v tetraciklično spojino 9-keto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4.3-fe]-kinolin (8) in nato v lizergovo kislino (14). Ta sinteza ni preprosta in zahteva veliko laboratorijskih izkušenj in kemijskega znanja. Poleg tega je več manipulacij z nevarnimi snovmi, ki jih je treba izvajati s strogimi varnostnimi ukrepi.

(8β)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-karboksilna kislina:
vrelišče: 536,2 ± 50,0 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 240 °C;
molekulska masa: 268,31 g/mol;
gostota: 1,4 ± 0,1 g/mL;
številka CAS: 82-58-6.

Oprema in steklovina:

• Jekleni reaktor za hidrogeniranje 2-3 l;
• Jekleni avtoklav 500 ml;
• Laboratorijska tehtnica (primerna od 0,01 do 500 g);
• bučke z okroglim dnom 100, 200, 500 mL, 5 in 10 L;
• Kompresor za vodik (H2) in izvor;
• Buchnerjeva bučka in lij (velik) 5 L [za majhne količine se lahko uporabi Schottov filter];
• stroj za rotovap (velik);
• Vakuumski vir;
• ločilni lijaki 500 mL in 2 L;
• dušikov balon ~50-70 L (1 bar);
• Zapirala za erlenmajerice;
• osoljena ledena vodna kopel;
• 5 L x2, 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3; 50 ml x2 čaše;
• steklena brizga ali Pasteurjeva pipeta;
• Magnetno mešalo ali zgornje mešalo;
• Naprava za vakuumsko destilacijo;
• povratni hladilnik;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparatur;
• laboratorijski termometer (od -20 °C do 200 °C) z nastavkom za bučko;
• pH indikatorski papir;
• steklena palica in lopatka;
• 250-vatna žarnica.

Reagenti.

• 3-indolepropionska kislina (1), 94,6 g (0,5 mol);
• 9,5 L destilirane vode (H2O);
• ~400 g natrijevega hidroksida (NaOH);
• 116 g Raneyjevega niklja (Ni);
• 1050 mL koncentrirane klorovodikove (HCl) kisline;
• 2 mL žveplove kisline (H2SO4 conc.);
• 210 mL 12N aq raztopine natrijevega hidroksida (NaOH);
• 180 mL benzoilklorida;
• ~1,5 L metanola (MeOH);
• ~1,6 L etanola (EtOH);
• 201,2 mL tionilklorida (SOCl2);
• 1950 mL ogljikovega disulfida (CS2);
• 240 g aluminijevega klorida (AlCl3);
• 2,5 L benzena;
• 500 mL 2N natrijevega hidroksida (NaOH);
• ~3,2 L dietiletra (Et2O);
• 3,3 L ledocetna kislina (AcOH);
• 352 g (1,1 mol) Piridin hidroksibromid perbromid;
• 5 L kloroforma (CHCl3);
• ~1000 g magnezijevega sulfata (MgSO4);
• 307 g (2,35 mol) metilaminoaceton etilen ketal (5);
• 4,5 L benzen;
• ~500 g Aktivno oglje (C);
• ~1 L acetona;
• ~500 g Natrijev bikarbonat (NaHCO3);
• 80 mL Hladen ocetni anhidrid (Ac2O);
• 1,5 g natrijevega borohidrida (NaBH4);
• 75 ml žveplovega dioksida (tekoči SO2);
• 40 g natrijevega cianida (NaCN v prahu);
• 300 ml vodikovega cianida (HCN tekočina);
• 78 mL 1,5-odstotna vodna raztopina kalijevega hidroksida (KOH);
• 8,5 g hidratiziranega natrijevega arzenata;
• ~ 50 mL ksilena;
• 100 ml razredčene raztopine amonijevega hidroksida (NH4OH);
• 16,9 g natrijevega metoksida (MeONa).

To je okvirni seznam reagentov in opreme, dejansko število reagentov in opreme se lahko razlikuje.

Postopek

1-benzoil-3-(beta-karboksietil)-2,3-dihidroindol (2)

3-indolepropionsko kislino (1), 94,6 g (0,5 mol), raztopimo v 600 ml vode, ki vsebuje 20 g natrijevega hidroksida. Raztopino smo zmešali s približno 100 g Raneyjevega nikljevega katalizatorja in jo pri RT hidrogenirali v 2-3 L jekleni hidrogenacijski bombi pri tlaku 3000-4000 psi (207-276 barov) H2. Redukcija je bila običajno končana v 20-30 urah, nato pa smo katalizator filtrirali in splaknili z malo vode. Filtratu je bila dodana koncentrirana HCl kislina, 85 ml, in raztopina je bila ohlajena. Če je bila redukcija nepopolna, se je na tej točki izločila nereagirana indolepropionska kislina, ki smo jo odstranili s filtracijo. Filtrat smo nato benzoilirali po običajnem Schotten-Baumannovem postopku z uporabo 210 ml 12N natrijevega hidroksida in 180 ml benzoilklorida. Raztopina je bila med benzoiliranjem alkalna, temperatura pa je bila s hlajenjem vzdrževana pod 40 °C. Ko je benzoilklorid popolnoma zreagiral, smo zmes ohladili in jo zakisali s 300 mL koncentrirane HCl kisline. Surovi proizvod smo filtrirali in splaknili z vodo, nato pa ga ekstrahirali s 4 x 1 L vroče vode, da smo odstranili benzojevo kislino. Vroč sirupast proizvod (2) smo po dekantiranju vodnega ekstrakta kristalizirali iz nekaj volumnov metanola; izkoristek 103 g (70 %), MP: 151-153 °C.

1-benzoil-5-keto-1,2,2a,3,4,5-heksahidrobenz-[cd]-indol (3)
1-benzoil-3-(beta-karboksietil)-2,3-dihidroindol (2), 118 g (0,4 mol), smo zmešali z 200 ml čistega tionilklorida. Raztopino smo pustili stati 30 min, nato smo jo 15-20 min nežno segrevali na parni kopeli. Presežek tionilklorida smo popolnoma izpareli pod 30 °C v vakuumu, surovi kisli klorid pa smo raztopili v 200 mL ogljikovega disulfida. Raztopino kislega klorida smo nato v tankem curku dodali močno mešani suspenziji 240 g aluminijevega klorida v 1750 mL ogljikovega disulfida, ki je bila v 5 L bučki (v SKLOPU!!!). Kompleks se je ločil in mešanje je postalo težavno. Mešanico smo segrevali pod povratnim tokom in jo mešali eno uro, da se reakcija zaključi, nato pa smo jo zelo previdno razgradili z dodajanjem 500 g ledu, 250 mL koncentrirane HCl kisline in 500 mL vode. Med razgradnjo se je ohranjalo mešanje, na hlajenje pa je vplivala periodična destilacija ogljikovega disulfida v vakuumu, produkt pa se je ekstrahiral z 2 L benzena. Ekstrakt je bil temeljito izpran s 500 mL 2N natrijevega hidroksida v treh obrokih in nato z vodo. Posušili smo ga nad magnezijevim sulfatom in nato v vakuumu izpareli do majhne prostornine. Počasno dodajanje več volumnov etra je povzročilo kristalizacijo rumenega ketona (3 ). Filtrirali smo ga in splaknili z etrom; izkoristek 85,3 g (77 %), MP: 146-147 °C. Vzorec je bil rekristaliziran za analizo iz benzen-etra.

1-Benzoyl-4-bromo-5-keto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indole (4)​

Raztopino 304,7 g (1,1 mol) 1-benzoil-5-keto-1,2,2a,3,4,5-hekshidrobenz-[cd]-indola (3 ) v 2200 ml ledeniške ocetne kisline smo segreli na 40 °C. Medtem ko je bila reakcijska mešanica osvetljena z 250-vatno žarnico, je bilo med stresanjem v minutah v obrokih dodanih 352 g (1,1 mol) perbromid piridinijevega hidrobromida. Raztopino smo segreli na 60 °C in jo 0,5 h vzdrževali pri 55-60 °C. Mešanico smo obdelali z ogljikom in jo v vakuumu koncentrirali do majhne prostornine. Ostanek smo zajeli v 2200 ml kloroforma, raztopino pa večkrat izprali z vodo, posušili nad magnezijevim sulfatom in koncentrirali v vakuumu. Ostanek (4) smo kristalizirali iz 2200 mL 1:1 ocetne kisline:etra; MP: 180,5-181,5 °C, izkoristek 270 g (69 %). Drugi pridelek (31 g) manj čistega materiala smo dobili s koncentriranjem filtrata.

1-benzoil-2,2a,3,4-tetrahidro-4-[metil-(2-metil-1,2-dioksolan-2-il-metil)-amino]-benz-[cd]-indol-5-(1H)-on (6)
Raztopina 270 g (0,76 mol) 1-benzoil-4-bromo-5-keto-1,2,2a,3,4,5-heksahidrobenz-[cd]-indola(4) in 307 g (2.35 mol) metilaminoaceton-etilen ketala (5) v 4500 mL suhega benzena se je 21 ur refluksiralo pod dušikom v 10 L RBF s povratnim hladilnikom. Mešanico smo ohladili in filtrirali 151 g (93,5 %) metilaminoaceton-etilen ketal hidrobromida, MP: 158-159 °C.

Filtrat smo večkrat sprali z ledeno vodo, nato pa ga ekstrahirali z 2,5 L hladne razredčene HCl kisline, ki je vsebovala 150 mL koncentrirane kisline. Kislinskim ekstraktom smo takoj dodali presežek ledeno hladnega razredčenega natrijevega hidroksida. Produkt smo ekstrahirali z 1 L kloroforma, raztopino kloroforma pa posušili nad magnezijevim sulfatom, obdelali z ogljikom in koncentrirali v vakuumu. Preostali ketal-keton (6 ) je kristaliziral iz acetona; MP: in mešanica MP: 135-136 °C, izkoristek 220 g (71 %).

5-Keto-4-[N-metil-N-acetonilamino]-1,2,2a,3,4,5-heksahidrobenz-[cd]-indol (7)
20 g 1-benzoil-2,2a,3,4-tetrahidro-4-[metil-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il-metil)-amino]-benz-[cd]-indol-5-(1H)-on (6 ) smo raztopili v mešanici 250 ml koncentrirane HCl kisline in 250 ml vode ter raztopino pet dni hranili pod dušikom pri 37 °C v 3-5 L RBF. Mešanico smo ohladili, obdelali z ogljikom, filtrirali in filtrat koncentrirali v vakuumu do majhne prostornine. Ostanek smo obdelali s presežkom natrijevega bikarbonata; produkt smo ekstrahirali s hladnim kloroformom, topilo pa smo odstranili v vakuumu pri RT. Surovi diketon (7 ) smo zmleli v prah, ga zdrobili s približno 75 ml benzen-etra v razmerju 1:1 in filtrirali; izplen 9,8 g (77 %), MP: 105-107 °C. Vzorec za analizo je bil rekristaliziran iz benzen-etra ali etanola; MP: 109-110 °C; monohidroklorid je bil pridobljen iz razredčenega etanola; MP: 200 °C dec.

9-keto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolin (8)
25 g 5-keto-4-[N-metil-N-acetonil]-amino-1,2,2a,3,4,5-heksahidrobenz-[cd]-indola (7 ) smo zmešali s 550 mL absolutnega etanola. Mešanico smo mešali pod dušikom in jo ohladili na -15 °C v 2-5 L RBF. Nato smo dodali 16,9 g natrijevega metoksida in zmes deset minut mešali pri -10 °C do -12 °C. Reakcijsko zmes smo ohladili na -25 °C, produkt pa filtrirali na 6,5-palčnem Buchnerjevem liju in ga splaknili z malo hladnega etanola in etra. S čim manjšo izpostavljenostjo zraku (vsebuje natrijev metoksid!) smo surovi keton (8 ) takoj razmažili z malo ledene vode in ga ponovno filtrirali. Izprali smo ga z ledeno vodo, etanolom in etrom; izkoristek 16,2 g (69 %), MP: 145-147 °C. Analitični vzorec je bil rekristaliziran iz razredčenega etanola; MP: 155-157 °C; dihidroklorid je bil pripravljen in rekristaliziran iz vodnega acetona; MP: 270 °C dec.

4-acetil-9-keto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolin (9)
9-keto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolin (8), 24 g, smo dodali 80 mL hladnega ocetnega anhidrida. Mešanico smo približno 5 min hranili pri 25 °C v 200 mL RBF, nato smo jo temeljito ohladili, produkt (9 ) pa filtrirali in sprali z etrom; izkoristek 20,5 g (76 %), mp: 167-170 °C. Drugi pridelek je bil pridobljen z izparevanjem filtrata; s tem se je skupni izkoristek povečal na 82 %. Vzorec je bil rekristaliziran iz aceton-etanola; MP: 169-170 °C; hidroklorid je bil pripravljen v etanolu in rekristaliziran iz vodnega etanola; MP: 250 °C dec.

4-acetil-9-hidroksi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolin (10)
10 g 4-acetil-9-keto-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroksindolo-[4,3-fg]-kvinolina (9 ) smo dodali zmesi 150 ml metanola in 10 ml vode v 500 ml RBF. Dodan je bil natrijev borohidrid, 1,5 g, reakcija je potekala pri RT do majhnega volumna, nato pa je bila dodana mešanica 15 mL koncentrirane HCl kisline in 60 mL vode. Hidroklorid ( 10 ), ki se je ločil pri ohlajanju, smo filtrirali in ga izpirali z metanolom, 9,0 g (79 %). Vzorec je bil rekristaliziran iz razredčenega etanola; MP: 245-246 °C dec.

4-acetil-9-kloro-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolin hidroklorid (11)
4-acetil-9-hidroksi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolin hidroklorid (10), 3.1 g je bil raztopljen v 75 mL tekočega žveplovega dioksida v stekleni oblogi v 500 mL jeklenem avtoklavu. Dodali smo 1,2 mL tionilklorida, posodo zaprli in jo 6 ur hranili pri 25 °C. Avtoklav smo izpustili in reakcijsko zmes odstranili. Žveplov dioksid je izhlapeval, medtem ko smo s počasnim dodajanjem suhega etra ohranjali konstanten volumen raztopine. Amorfni klorovodiklorid (11 ) smo filtrirali, sprali z etrom in posušili v vakuumu, MP: 130-135 °C dec. Izdelek 3,5 g. Z uporabo 9-beta-epimernega alkohola v tej reakciji smo dobili enak klorid v primerljivem izidu.

4-acetil-9-cian-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolin (12)
300 ml ledeno hladnega tekočega vodikovega cianida smo dodali 40 g suhega natrijevega cianida v prahu. Mešanico smo premešali in ohladili v ledu ter dodali 7,5 g surovega amorfnega 4-acetil-9-kloro-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo [4,3f/g]-kinolin hidroklorida (11 ). V 500 mL RBF se je 30 min mešalo, nato pa se je vodikov cianid hitro destiliral pod znižanim tlakom pri približno 10 °C. Ostanek smo zmešali s kloroformom in ledeno vodo, nastalo zmes pa filtrirali. Organsko plast smo ločili, vodno fazo pa dvakrat ekstrahirali s kloroformom. Združene ekstrakte smo posušili nad magnezijevim sulfatom, razbarvali in topilo destilirali v vakuumu. Produkt (12 ) je kristaliziral iz etil acetata; izkoristek 3,3 g. (54 % vsega na osnovi alkoholnega hidroklorida), m.p. 172-174 °C. Pri rekristalizaciji iz istega topila se m.p. poveča na 181-182 °C.

9-karbometoksi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kvinolin (13)
Zgornji izdelek (12 ), 1,0 g, smo zmešali s 15 ml metanola in 0,25 ml vode. Mešanico smo ohladili in počasi dodali 2 mL koncentrirane žveplove kisline. Raztopino smo zaprli v stekleno epruveto pod dušikom in jo 23 do 24 ur segrevali pri 100 °C v 100 mL RBF s povratnim hladilnikom. Mešanico smo obdelali z razbarvanim ogljem in jo nato koncentrirali v vakuumu do približno 10 mL. Prelili smo jo na mešanico kloroforma (30 mL), ledu in 10 g natrijevega bikarbonata. Plast kloroforma smo ločili, vodno fazo pa ekstrahirali s 3 x 10 mL kloroforma. Združene ekstrakte smo posušili nad magnezijevim sulfatom, izhlapeli do suhega in produkt (13 ) kristalizirali iz benzena; izkoristek 0,51 g (53 %), MP: 159-160 °C. Ponovno smo ga kristalizirali iz etil acetata; MP: 160-161 °C.

Sintetična dl-lizergična kislina (14)
Mešanico 9-karbometoksi-7-metil-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahidroindolo-[4,3-fg]-kinolina (13), 3,9 g, in 78 ml 1,5 % raztopine kalijevega hidroksida smo 30 min refluksirali pod dušikom. Dodan je bil hidratiziran natrijev arzenat, 8,5 g, in Raneyjev nikelj (16 g, mokro), predhodno deaktiviran z vrenjem v ksilenski suspenziji, zmes pa je bila segrevana pod povratnim tokom in mešana v dušikovi atmosferi 20 ur v 200 mL RBF s povratnim hladilnikom. Raztopino smo obdelali z ogljikom, surovo lizergično kislino (14) pa oborili z nevtralizacijo do pH 5,6. Prefiltrirali smo jo in splaknili z vodo; izkoristek 1,04 g, MP: 240-242 °C dec. Pridobili smo tudi drugi pridelek, 0,16 g, MP: 233-235 °C dec.; skupni izkoristek 30 %. Kislino je bilo mogoče očistiti z raztapljanjem v razredčenem amonijevem hidroksidu, obdelavo z razbarvovalnim ogljem in ponovnim izločanjem z ogljikovim dioksidom, MP: 242-243 °C dec; mešanica z dl-lizergično kislino iz naravne d-lizergične kisline je bila prav tako 242-243 °C dec. Brezvodno kislino smo dobili z večurnim sušenjem v vakuumu pri 150 °C.

 

[blackchip]

Kaj je vodikova bomba? ali lahko uporabim samo vodikov balon ali je to nekaj drugega?

 

[WillD]

Hidrogeniranje pod visokim tlakom - težki pogoji.

 

[Zarder]

Kako poteka obarjanje z ogljikovim dioksidom? Je CO2 v raztopini amonijaka v obliki mehurčkov?

 

[G.Patton]

da, v ta namen lahko uporabite Kippov aparat.

 

[Joker_55555]

 

[G.Patton]

Oprostite, kaj ste želeli povedati s temi slikami?

 

[Joker_55555]

V formulo ste vnesli napačne sestavine
Veriga ima en ogljik manj

 

[G.Patton]

Da, imate prav. Popravil sem svoje napake. Hvala za obvestilo!

 

[Joker_55555]

Prav tako je treba popraviti številko 7 in reakcijo 10 regent SO2Cl2

 

[G.Patton]

Kaj je narobe z #7?

 

[Joker_55555]

 

[G.Patton]

Zahvaljujem se vam, vendar na 2 ogljikovem atomu ni dvojne vezi.

 

[Joker_55555]

seveda., dvojna vez ni, to je moja napaka
Mislil sem le na majhno število ogljikovih atomov v verigi

 

[Chery]

Kako iz metilnega estra D-lizergične kisline s hidrolizo pridobiti D-lizergično kislino?

 

[G.Patton]

Mislim, da lahko izvedete tipično kislinsko hidrolizo, vendar nisem prepričan, da boste namesto racemata dobili ravno izomer d-lizergične kisline.

 

[Mr Gonzo]

Tudi mene zanima metilni estrih, moja prva misel je aktivnost in toksičnost v obliki metilnega estriha. Ali ima kdo informacije, saj je o tem tako malo!

Potem isto vprašanje kot Černbajev in odgovor G.Pattona. Hidroliza bi bila prava pot, vendar bi bil racemat odvisen od oznake izomerov metil estra in če bi bil sam racemat? D-meth, ki se spremeni nazaj v efed, bi bil l-efed in ne stereoiomiri d in l

Opravičujem se, če moje znanje ni pravilno, sem v drugem letniku študija in se še vedno učim.

 

[Re186]

Uh, pomen popolne sinteze lizergične kisline je v prikazu tehnologije kemijske sinteze, ki pa dejansko nima velike praktične vrednosti. Če je potrebna dejanska proizvodnja, bo bolj realno cepljenje in gojenje ergot bakterij v bioloških fermentacijskih reaktorjih.

 

[Nicoino]

(13) je metilni ester lizergične kisline, mar ne?
Ali bi delovala tudi preprosta hidroliza s KOH (kot sinteza LA iz ergotamina)?
Kakšno vlogo imata pri reakciji nikelj in arzenat?

 

[Nicoino]

Rešeno, nisem videl dvojne vezi