Sinteza tramadola (Ultram)

[G.Patton]

Uvod

V tej temi se lahko seznanite s sintezo tramadola (Ultram). Ta sintetični način je predstavljen kot dvostopenjska pot z dodatno sintezo predhodnika 3-litijskega anizola v drugi enostopenjski fazi sinteze. Ta metoda je preprosta in ne zahteva veliko drage steklene posode ali reagentov. Sinteza cikloheksanona (1) iz cikloheksanola je predstavljena v naslednji temi.

Tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)cikloheksanol] ima dva stereogena centra na cikloheksanskem obroču. Tako lahko 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol obstaja v štirih različnih konfiguracijskih oblikah: Sintetična pot vodi do racemata (zmes 1:1) (1R,2R)-izomera in (1S,2S)-izomera kot glavnih produktov. Nastanejo tudi manjše količine racemične zmesi (1R,2S)-izomera in (1S,2R)-izomera. Izolacija (1R,2R)-izomera in (1S,2S)-izomera iz diastereomernega manjšega racemata [(1R,2S)-izomer in (1S,2R)-izomer] se izvede z rekristalizacijo hidrokloridov. Zdravilo tramadol je racemat hidrokloridov (1R,2R)-(+)- in (1S,2S)-(-)-enantiomerov. Rešitev racemata [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] je bila opisana z uporabo (R)-(-)- ali (S)-(+)-mandljeve kisline. Ta postopek se ne uporablja v industriji, saj se tramadol uporablja kot racemat, kljub znanim različnim fiziološkim učinkom (1R,2R)- in (1S,2S)-izomerov, saj je racemat pokazal večjo analgetično aktivnost kot kateri koli enantiomer pri živalih in ljudeh.

Oprema in steklovina.

• 100 ml in 50 ml bučke z okroglim dnom;
• povratni hladilnik;
• rotacijski uparjalnik;
• Vakuumski vir;
• Dewarjeva kopel;
• 100 mL x2; 50 mL x2 čaše;
• 1 L Buchnerjeva bučka in lij (ali Schottov filter);
• Laboratorijska tehtnica (primerna za 0,1 do 500 g);
• 10 mL lijak za kapljanje;
• 100 mL ločilni lijak;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
• Dovolj je dušikov ali argonov balon 10-20 L (1 atm);
• Magnetnomešalo;
• steklena palica.

Reagenti.

• Ledena ocetna kislina, 20 ml;
• dimetilamin hidroklorid 0,652 g, 8 mmol;
• Cikloheksanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
• Paraformaldehid 0,24 g, 8 mmol;
• Aceton ~100 mL;
• 3-bromoanizol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
• Tetrahidrofuran (THF) 10 mL;
• n-butillitij (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
• Suhi led (trdni CO2);
• destilirana voda, 30 mL;
• dietil eter (Et2O) 95 mL;
• natrijev sulfat (NaSO4) ali magnezijev sulfat (MgSO4) 100 g brezvodnega;
• raztopina klorovodikove kisline (HCl) v dietiletru.

Tramadol hidroklorid [(±)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(m-metoksifenil)cikloheksanol hidroklorid]
Vrelišče: 388.1 °C pri 760 mm Hg;
Tališče: 180-181 °C;
Molekulska masa: 299,836 g/mol;
Gostota: 1,047 g/mL (20 °C);
Številka CAS: 36282-47-0.

2-dimetilaminometilcikloheksanona hidroklorid (2)

Zmes ledocetne kisline (20 mL), dimetilamin hidroklorida (0,652 g, 8 mmol), cikloheksanona (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) in paraformaldehida (0,24 g, 8 mmol) smo v 100 mL bučki z okroglim dnom in povratnim hladilnikom refluksirali 3 ure. Ocetno kislino in presežek cikloheksanona smo odstranili v vakuumu, ostanek pa smo očistili s kristalizacijo iz acetona in dobili (2) kot bele kristale (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.

Tramadolov hidroklorid (5)
Raztopini 3-bromoanizola (3) (0,823 g, 4,4 mmol) v suhem THF (10 mL) smo pri -78 °C (s suhim ledom v Dewarovi kopeli) v inertni atmosferi (argon ali nitrogent) v 50 mL bučki hruškaste oblike kapljično dodali 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol).

Mešanico smo pri isti temperaturi mešali 45 min, nato pa smo po kapljicah dodali raztopino 2-dimetilaminometil-cikloheksanona (2) (0,62 g, 4 mmol proste baze) v suhem THF. Nastalo zmes smo pri -78 °C mešali 2 uri in topilo odstranili v vakuumu.

Dodana je bila voda (30 mL), produkt pa je bil ekstrahiran z etil etrom (3 x 30 mL). Ekstrakte smo posušili nad natrijevim sulfatom, filtrirali na Buchnerjevi bučki in izparili v vakuumu. Ostanek smo obdelali s 5 mL etil etra, nasičenega z vodikovim kloridom; etil eter smo uparili v vakuumu, nastalo trdno snov pa smo očistili s kristalizacijo iz acetona. Tramadolov hidroklorid (1) smo dobili kot bele kristale (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.

 

[Plinius]

Najlepša hvala za ta postopek sinteze
imam nekaj vprašanj !


1 - Najprej vidim napako ali nesmisel : na sliki je Mannich.HCl (2-dimetilaminometilcikloheksanon hidroklorid) dobro narisan z delom HCl, v besedilu pa je dobro natančno navedeno " 4mmol proste baze ", torej je nekaj narobe, in verjetno slika domnevam, ker patent US6469213 govori o prenosu Mannichovega hidroklorida na bazo, z dragimi topili.
Če bi bilo mogoče Mannich.HCl ne prepuščati v bazi (prosta baza), bi bilo to res lažje.

2 - Zakaj uporabiti nizko temperaturo -78 °C, v nasprotju s patentom, ki povišuje temperaturo na 50 °C?
Ker je to res enostavneje narediti pri klasičnih laboratorijskih temperaturah... Morda zato, da bi se izognili refluksu?

Domnevam/vidim, da bi lahko del litijeve spojine nadomestili s trdnim magnezijevim prahom, ki je res bolj poceni in dostopen.

3 - Ali toluen raztaplja tramadolov hidroklorid? Mislim, da bi nadomestil etil eter iz zgornjega postopka.

Hvala za pomoč
In vsem želim lepo novo leto !

 

[G.Patton]

Pozdravljeni. Hvala. Imejte tudi vi dobro leto =)
1- Napaka je nastala, zahvaljujemo se vam za obvestilo. Popravil sem jo. Uporabiti morate brezplačno podlago (glej članek).
2- Kot razumem, višja temperatura daje več stranskih produktov in zmanjša ciljni izkoristek.
3- Ne morem odgovoriti z gotovostjo. Priporočam, da poskusite z DCM ali kloroformom (skoraj enak dipolni moment).

Vir:
Sinteza tramadola in podobnih snovi
Cuauhtémoc Alvarado,* Ángel Guzmán*, Eduardo Díaz in Rocío Patiño
Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Circuito Exterior Ciudad

 

[Plinius]

Najlepša hvala za hiter odgovor in popravek!!
Super, ta mehiški članek je zelo zanimiv in uporaben, hvala !

Ali imate na voljo postopek za privedbo mannichovega hidroklorida do baze ?
Nameravam uporabiti raztopino NH3, ker sem videl, da je NH4Cl (nezaželeni produkt) skoraj netopen v dietičnem etru, ki se uporablja za ekstrakcijo tramadola na koncu. Zato bi to lahko bil dober način.
(morda bi bil boljši NaOH ali NaHCO3...)

In še eno vprašanje (oprostite!): če bi od začetka za tvorbo Mannicha uporabili samo čisti dimetilamin v raztopini metanola ali etanola, brez HCl, bi lahko ostala Mannichova prosta baza? (pripravljeno za uporabo).

In samo zame bom poskusil preveriti, ali lahko etileter nadomestimo z etilacetatom, kot je navedeno v patentu US6469213.

 

[G.Patton]

>>>Nameravam uporabiti raztopino NH3
Menim, da je NH3 sln dober način.
>>>Če od začetka uporabimo samo čisti dimetilamin v raztopini metanola ali etanola, za tvorbo Mannicha, brez HCl, bi lahko ostala Mannichova prosta baza ? (pripravljen za uporabo).
Zakaj ne. Dimetilamin ima 7 *C bp. Z njim je precej težko ravnati. Delite svoje rezultate tukaj, prosim.

 

[HairyPoppins]

Verjetno je to vprašanje za neuke, ampak zakaj je benzil izpadel?

 

[HairyPoppins]

Zakaj ne benzaldehid . metlamin hcl in (cikloheksanon ali morda mek)?

 

[G.Patton]

Kaj mislite?

 

[HairyPoppins]

V patentu je benzilmetilamin hidroklorid poimenovan
cikloheksanon 9 (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) in paraformaldehid.

Sprašujem, ali lahko benzaldehid, metlamin hcl in butanon nadomestijo te izhodne snovi?

 

[Plinius]

Imam nekaj težav pri pridobivanju Mannichove baze.
Dimetilamin sem prenesel v hidroklorid , nato sem sintetiziral Mannichovo HCl in jo dal izhlapeti pri 60 °C pri sobnem tlaku.
Pridobil sem nekakšno rumenkasto lepilo (glej sliko), ki naj bi bilo Mannich.HCl, nato pa sem ga pretvoril v bazo z raztopino 3 g vode z 0,97 g NaOH.
Mannichovo bazo sem poskušal ekstrahirati z mešanico toluena in TMBE ter jo izpariti pri 70 °C: in neuspešno! Po nekaj urah je ostalo le 0,5 ml temno oranžne tekočine, vendar brez sledi kristalov.
Zato sem tokrat ponovno začel z magnetnim mešanjem iste mešanice topila 30 minut pri 50 °C (prvič pri sobni temperaturi in le 2 minuti mešanja).
Po jutrišnjem izhlapevanju bom videl.

Nekje je napaka, kljub temu, da uporabljam preizkušeno metodo!

 

[Plinius]

Prvi poskus je bil popolnoma neuspešen.
Opravil sem še en poskus, pri katerem sem bil bolj pozoren, in bilo je bolje.
Metanol sem zamenjal z etanolom; za prehod mannich.HCl v bazo pa sem uporabil raztopino NH3 (v nasprotju z raztopino NaOH), ker sem na nekem drugem patentu prebral pH 10,8, potem je bila baza NaOH previsoka in morda vzrok za uničenje izkoristka/molekule?
Bazo sem raztopil v toluenu in jo uporabil v naslednji fazi (kot v drugem viru).
Izparil jih bom v vakuumu in videl ostanke. Močno upam, da bo to tramadol, pripravljen za rekristalizacijo.

 

[G.Patton]

Pozdravljeni
To je bila dobra zamisel. Upam, da boste dobili izdelek. Z veseljem pričakujem vaše rezultate!

 

[Plinius]

V bazi zberem o oljnato fazo, ki se v vodi raztopi v svoji obliki HCl.
Naredil sem jo kristalizirano in dobil rjavo pasto, ki ni zares dobra... Jedel sem ga je kapsula, 130 mg, in nisem opazil nobenega učinka.

Zato sem ponovno začel z Mannichovo bazo, sintetizirano brez uporabe HCl, da bi ostala osnovna. Po izhlapevanju sem dobil oljnato zmes na spodnji sliki.
Mislil sem, da je spet spodletelo, ker sem prebral, da je pri sobni temperaturi kristal, vendar ga nekateri laboratoriji prodajajo v 96 % v tekoči obliki, tako da je to olajšanje !!!
Začel sem zadnjo Grignardovo reakcijo. Ko bo končana in preizkušena, jo bom posodobil.

 

[VidaliaOnions]

Resnično frajer, ki si pojedel kapsulo z rjavo oljnato snovjo, ki očitno ni tramadol, ne bi smel zaužiti končnega izdelka, ne da bi z gotovostjo vedel, da je to, kar je, in da so bile reakcije uspešno izvedene. Imate veliko srečo, da bi se lahko zgodilo nešteto strašnih stvari ali pa bi se lahko zgodile pozneje v življenju.

 

[Plinius]

Naredil sem že kislinsko-bazično ekstrakcijo, zato je molekula očitno pripadala znani družini, v kateri, kolikor vem, nihče ni dobil LD50 blizu te vrednosti.
Ne skrbite zame !

 

[Plinius]

Pozdravljeni vsi,

Po več kot 8 poskusih mi ni uspelo izdelati tramadola, vsaj ne več kot 5 mg, ampak verjetno druge molekule.

Vem, da je moja Grignardova reakcija pravilna, temperatura za vžig 3-bromoanizola + Mg kosmičev se zdi 70 °C +/-2 °C ob stalnem mešanju (mešanje je pomembno za praskanje Mg površine in odstranjevanje oksida. Vsaj v eni dobri točki.

Potem mislim, da moj problem izhaja iz Mannichove sinteze: moj izdelek NE kristalizira v acetonu: kristali samodejno tvorijo gostejšo tekočo fazo.
Odstranim 95 % acetona in poskrbim, da gostejša tekoča faza izhlapi na plošči 60 °C, da dobim bele kristale.

Toda če jih poskušam ponovno kristalizirati iz acetona na enak način, izdelek izgubi 70 % teže in ohrani enake lastnosti.

Ker naj bi se 2-dimetilaminometil-cikloheksanon hidroklorid talil pri 157-158 °C, predvidevam, da niso pričakovani Mannich.HCl, je tako?

Ali mi lahko kdo da kakšen nasvet? Ali še bolje, poskusite sami in delite svoj rezultat, prosim?

(Tukaj je slika "lažnega" surovega Mannich.HCl 10mmol, pred rekristalizacijo.)

 

[G.Patton]

Ali uporabljate čisti suhi aceton? Pozdravljeni, opravičujem se za dolg odgovor. Vašega vprašanja nisem videl.

 

[Plinius]

Pozdravljeni, tudi jaz sem zelo zelo počasen, kot lahko vidite !
Uporabljam "čisti" aceton iz trgovine s strojno opremo, mm, ali hočete reči, da ta vrsta acetona ni čista ?
Imam dostop do laboratorijskega acetona, vendar je res dražji... Morda bi moral narediti frakcionirano destilacijo komercialnega acetona?

 

[G.Patton]

Mislim, da se morate prepričati v aceton, ga destilirati in posušiti.

 

[mefistofeles]

prepričan sem, da mora biti to brezvodni aceton

 

[Alojz]

Ali lahko objavite prispevek za proizvodnjo tilidina