Tramadol (Ultram) sentezi

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1

Giriş
6rNxX0Sqsj

Bu konuda, Tramadol (Ultram) sentezini öğrenebilirsiniz. Bu sentetik yol, ikinci tek pota sentez aşamasında 3-lityum anizol öncüsünün ek sentezi ile iki aşamalı bir yol olarak sunulmuştur. Bu yöntem basittir ve çok fazla pahalı cam eşya veya reaktif gerektirmez. Siklohekzanolden siklohekzanon (1) sentezi aşağıdaki temada gösterilmiştir.

Tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)siklohekzanol] siklohekzan halkasında iki stereojenik merkeze sahiptir. Böylece, 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)siklohekzanol dört farklı konfigürasyonel formda mevcut olabilir: Sentetik yol, ana ürünler olarak (1R,2R)-izomer ve (1S,2S)-izomerin rasematına (1:1 karışım) yol açar. Az miktarda (1R,2S)-izomer ve (1S,2R)-izomer rasemik karışımı da oluşur. Diastereomerik minör rasemattan [(1R,2S)-izomer ve (1S,2R)-izomer] (1R,2R)-izomer ve (1S,2S)-izomerin izolasyonu hidroklorürlerin yeniden kristalleştirilmesi ile gerçekleştirilir. Tramadol ilacı, (1R,2R)-(+)- ve (1S,2S)-(-)-enantiyomerlerin hidroklorürlerinin bir rasematıdır. Rasematın [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] çözünürlüğü (R)-(-)- veya (S)-(+)-mandelik asit kullanılarak tarif edilmiştir. (1R,2R)- ve (1S,2S)-izomerlerinin bilinen farklı fizyolojik etkilerine rağmen tramadol rasemat olarak kullanıldığından bu işlem endüstriyel bir uygulama alanı bulamamıştır, çünkü rasemat hayvanlarda ve insanlarda her iki enantiyomerden daha yüksek analjezik aktivite göstermiştir.
HxuN2FVW3f

Ekipman ve cam eşyalar.

Reaktifler.

  • Buzlu asetik asit, 20 mL;
  • Dimetilamin hidroklorür 0,652 g, 8 mmol;
  • Siklohekzanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
  • Paraformaldehit 0,24 g, 8 mmol;
  • Aseton ~100 mL;
  • 3-Bromoanisol ( 3 ) 0,823 g, 4,4 mmol;
  • Tetrahidrofuran (THF) 10 mL;
  • n-Bütilityum (n-BuLi) 1.75 M 2.5 mL, 4.4 mmol;
  • Kuru buz (katı CO2);
  • Damıtılmış su, 30 mL;
  • Dietil eter (Et2O) 95 mL;
  • Sodyum sülfat (NaSO4) veya Magnezyum sülfat (MgSO4) 100 g susuz;
  • Hidroklorik asit (HCl) dietil eter çözeltisi.
9ukoAWNdLa

Tramadol hidroklorür [(±)-trans-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(m-metoksifenil)siklohekzanol hidroklorür]
Kaynama Noktası: 388.760 mm Hg'de 1 °C;
Erime Noktası: 180-181 °C;
Molekül Ağırlığı: 299.836 g/mol;
Yoğunluk: 1.047 g/mL (20 °C);
CAS Numarası: 36282-47-0.

2-Dimetilaminometilsiklohekzanon hidroklorür (2)

Buzlu asetik asit (20 mL), dimetilamin hidroklorür (0,652 g, 8 mmol), siklohekzanon ( 1 ) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) ve paraformaldehit (0,24 g, 8 mmol) karışımı, geri akış kondansatörlü 100 mL'lik yuvarlak dipli balonda 3 saat boyunca refluks edildi. Asetik asit ve siklohekzanonun fazlası vakumda uzaklaştırıldı ve kalıntı asetondan kristallendirilerek saflaştırıldı ve (2) beyaz kristaller (1.16 g, %76), mp 154-155 °C olarak elde edildi.
N2Bgkd3hnQ
Tramadol hidroklorür (5)
3-bromoanisolün (3) (0,823 g, 4,4 mmol) kuru THF ( 10 mL) içindeki çözeltisine 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) -78 °C'de (Dewar banyosunda kuru buz ile) inert (argon veya nitrogent) atmosfer altında 50 mL armut biçimli balon içinde damla damla ilave edildi.
AgIjCMLiKJ
Karışım 45 dakika boyunca aynı sıcaklıkta karıştırıldı ve 2-dimetilaminometil-siklohekzanonun ( 2 ) (0,62 g, 4 mmol serbest baz) kuru THF içindeki çözeltisi damla damla ilave edildi. Elde edilen karışım -78 °C'de 2 saat karıştırıldı ve çözücü vakumda uzaklaştırıldı.
KQWfSLrcBR

Su (30 mL) ilave edildi ve ürün etil eter (3 x 30 mL) ile ekstrakte edildi. Ekstraktlar sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, Buchner şişesinde süzüldü ve vakumda buharlaştırıldı. Kalıntı, hidrojen klorür ile doyurulmuş 5 mL etil eter ile muamele edildi; etil eter vakumda buharlaştırıldı ve elde edilen katı asetondan kristallendirilerek saflaştırıldı. Tramadol hidroklorür (1) beyaz kristaller (0,94 g, %78,6), mp 168-175 °C olarak elde edildi.
 
Last edited:

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Bu sentez süreci için çok teşekkür ederim ☺️
Bazı sorularım var!


1 - İlk olarak, bir hata veya saçmalık görüyorum: resimde, Mannich.HCl (2-Dimetilaminometilsikloheksanon hidroklorür) HCl kısmı ile iyi bir şekilde çizilmiş ve metinde iyi bir şekilde kesinleştirilmiştir " 4mmol serbest baz " bu yüzden bir şeyler yanlış ve muhtemelen görüntü sanırım, çünkü US6469213 patenti Mannich hidroklorürü pahalı çözücülerle Baz'a geçirmekten bahsediyor.
Mannich.HCl'yi bir baz (serbest baz) içinde geçirmemek mümkün olsaydı, gerçekten daha kolay olurdu.

2 - Sıcaklığı 50°C'ye çıkaran patentin aksine neden -78°C gibi düşük bir sıcaklık kullanılıyor?
Çünkü bunu klasik laboratuvar sıcaklıklarında yapmak gerçekten daha basit... Belki de reflüden kaçınmak için?

Lityum bileşiği kısmının gerçekten daha ucuz ve erişilebilir olan katı Magnezyum tozu ile değiştirilebileceğini tahmin ediyorum / görüyorum.

3 - Toluen Tramadol hidroklorürü çözer mi? Yani, yukarıdaki işlemin etil eterinin yerini almak için.

Yardımlarınız için teşekkür ederim 😌
Ve herkese güzel bir yeni yıl diliyorum!
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Merhaba. Teşekkür ederim. Size de iyi bir yıl dilerim =)
1- Hata var, bildiriminiz için teşekkür ederim. Düzelttim. Serbest baz kullanmanız gerekiyor (makaleye bakın).
2- Anladığım kadarıyla, daha yüksek sıcaklık daha fazla yan ürün veriyor ve hedef verimi düşürüyor.
3- Kesin bir cevap veremiyorum. DCM veya kloroform (neredeyse aynı dipol moment) denemenizi tavsiye ederim.

Kaynak:
Tramadol ve Benzerlerinin Sentezi
Cuauhtémoc Alvarado,* Ángel Guzmán*, Eduardo Díaz ve Rocío Patiño
Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Circuito Exterior Ciudad
 

Attachments

  • fl8nwtgV9T.pdf
    162.3 KB · Views: 1,068

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Bu hızlı cevap ve düzeltme için çok teşekkür ederim!
Harika, bu Meksika makalesi çok ilginç ve faydalı, teşekkürler!

Mannich Hidroklorürü baz haline getirmek için bir işleminiz var mı?
NH3 çözeltisi kullanmayı planlıyorum çünkü NH4Cl'nin (istenmeyen ürün) sonunda Tramadol'ü çıkarmak için kullanılan dietil eterde neredeyse hiç çözünmediğini gördüm. Dolayısıyla, bu iyi bir yol olabilir.
(belki NaOH veya NaHCO3 daha iyi olabilir...)

Ve başka bir soru (üzgünüm!): eğer başlangıçtan itibaren, HCl olmadan Mannich oluşturmak için metanol veya etanol çözeltisinde sadece saf Dimetilamin kullanırsak, Mannich içermeyen bir baz olarak kalabilir mi? (kullanıma hazır).

Ve sadece benim için, US6469213 patentinde olduğu gibi etil eterin etil asetat ile değiştirilip değiştirilemeyeceğini görmeye çalışacağım.
 

Attachments

  • NirUBXsj8u.pdf
    433.7 KB · Views: 1,002

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
>>> NH3 çözeltisi kullanmayı planlıyorum
Bence, NH3 sln iyi bir yol.
>>>Başlangıçtan itibaren, HCl olmadan Mannich oluşturmak için metanol veya etanol çözeltisinde sadece saf Dimetilamin kullanırsak, Mannich içermeyen bir baz olarak kalabilir mi? (kullanıma hazır).
Neden olmasın? Dimetilamin 7 * C bp'ye sahiptir. İşlenmesi oldukça zordur. Sonuçlarınızı burada paylaşın lütfen.
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Joined
Oct 27, 2022
Messages
50
Reaction score
26
Points
18
Muhtemelen acemice bir soru ama benzil neden çıkarılmış?
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Joined
Oct 27, 2022
Messages
50
Reaction score
26
Points
18
Neden benzaldehit, metilamin hcl ve (Siklohekzanon veya belki mek) değil?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Ne demek istiyorsunuz? :unsure:
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Joined
Oct 27, 2022
Messages
50
Reaction score
26
Points
18
Patentte benzilmetilamin hidroklorür olarak adlandırılıyor
siklo-hekzanon 9 (1.7 mL, 1.32 g, 16 mmol) ve paraformaldehit.

Benzaldehit, metilamin hcl ve bütanon bu başlangıç maddelerinin yerini alabilir mi diye soruyorum?
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Mannich bazını elde etmekte bazı zorluklar yaşıyorum.
Dimetilamini hidroklorüre geçirdim, ardından Mannich HCl sentezledim ve ortam basıncında 60°C'de buharlaştırdım.
Mannich.HCl olduğu düşünülen bir tür sarımsı tutkal (resme bakın) elde ettim ve ardından 3 g su ile 0,97 g NaOH çözeltisi ile baza geçirdim.
Mannik bazını Toluen ve TMBE karışımı ile ekstrakte etmeye çalıştım ve 70°C'de buharlaştırdım: ve başarısız oldum! Birkaç saat sonra, sadece 0,5 mL koyu/turuncu sıvı kaldı, ancak kristal izi yoktu.
Bu yüzden aynı çözücü karışımını bu sefer 50°C'de 30 dakika boyunca manyetik karıştırma ile tekrar koymaya başladım (ilkinde ortam sıcaklığında ve sadece 2 dakika karıştırarak).
Yarın buharlaşmadan sonra göreceğim.

Test edilmiş bir yöntemi takip etmeme rağmen bir yerlerde bir hata var!
 

Attachments

  • BUI1PG2VJt.jpg
    BUI1PG2VJt.jpg
    552.8 KB · Views: 429
  • zKvx1EjsWN.jpg
    zKvx1EjsWN.jpg
    1.2 MB · Views: 455
  • TNx6yf2Xtp.jpg
    TNx6yf2Xtp.jpg
    577.8 KB · Views: 406
  • iKrx50SQfN.jpg
    iKrx50SQfN.jpg
    337.2 KB · Views: 416

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
İlk deneme tamamen başarısız oldu.
Daha dikkatli bir şekilde bir deneme daha yaptım ve daha iyiydi.
Metanol etanol ile değiştirildi; ve Mannich.HCl'yi baza geçirmek için NH3 çözeltisi kullandım (NaOH çözeltisinin aksine) çünkü başka bir patentte pH'ın 10.8 olduğunu okudum, o zaman NaOH bazı çok yüksekti ve belki de verimin / molekülün yok olmasına neden oldu?
Bazı Toluen içinde çözdüm ve bir sonraki aşamada kullandım (başka bir kaynakta olduğu gibi).
Vakum altında buharlaştırıp kalıntıları göreceğim. Yeniden kristalleştirmeye hazır tramadol olacağını umuyorum.
 
View previous replies…

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Merhaba
İyi bir fikirdi. Umarım ürünü alırsınız. Sonuçlarınızı dört gözle bekliyorum!
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
HCl formunda suda çözünen bazda yağlı bir faz hasat ediyorum.
Kristalize ettim ve kahverengi bir macun elde ettim, gerçekten iyi değil... 130mg'lık bir kapsül olarak yedim ve herhangi bir etki fark etmedim.

Bu yüzden, bazik kalması için HCl kullanılmadan sentezlenen Mannich bazı ile tekrar başladım. Buharlaşmadan sonra aşağıdaki resimdeki yağlı karışımı elde ettim.
Yine başarısız olduğunu düşündüm, çünkü ortam sıcaklığında kristaller olduğunu okumuştum, ancak bazı laboratuvarlar sıvı formda %96 oranında satıyor, bu yüzden rahatladım!
Son Grignard reaksiyonunu başlattım. Tamamlandığında ve test edildiğinde güncelleyeceğim.
 

Attachments

  • dxbaQZC57T.jpg
    dxbaQZC57T.jpg
    512.8 KB · Views: 405

VidaliaOnions

Don't buy from me
New Member
Joined
Feb 23, 2023
Messages
1
Reaction score
0
Points
1
Gerçekten dostum, tramadol olmadığı belli olan kahverengi yağlı bir madde kapsülü yedin, ne olduğunu ve reaksiyonların başarılı bir şekilde yapıldığını bilmeden son ürününü tüketmemelisin. Çok şanslısın, hayatının ilerleyen dönemlerinde sayısız korkunç şey olabilirdi ya da olabilir.
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Zaten bir asit-baz ekstraksiyonu yaptım, bu yüzden molekül açıkça bildiğim kadarıyla kimsenin bu seviyeye yakın bir LD50'ye sahip olmadığı bilinen bir aileye aitti.
Benim için endişelenmeyin!
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Herkese merhaba,

8'den fazla denemeden sonra Tramadol üretmeyi başaramadım, en azından 5 mg'dan fazla değil, muhtemelen başka bir molekül.

Grignard tepkimemin doğru olduğunu biliyorum, 3-Bromoanisol+Mg pullarını tutuşturmak için sıcaklık sürekli çalkalama altında 70°C +/-2°C gibi görünüyor (çalkalama Mg yüzeyini çizmek ve oksidi çıkarmak için önemlidir. En azından iyi bir noktada.

O zaman sorunumun Mannich sentezinden kaynaklandığını düşünüyorum: ürünüm asetonda kristalleşmiyor: kristaller otomatik olarak daha yoğun bir sıvı faz oluşturuyor.
Asetonun %95'ini uzaklaştırıyorum ve beyaz kristalleri toplamak için daha yoğun sıvı fazın 60°C'lik plaka üzerinde buharlaşmasını sağlıyorum.

Ancak daha sonra, aynı şekilde asetondan tekrar kristalleştirmeye çalışırsam, ürün ağırlığının %70'ini kaybediyor ve aynı özellikleri koruyor.

2-dimetilaminometil-siklohekzanon hidroklorürün 157-158°C civarında erimesi gerektiğinden, bunların beklenen Mannich.HCl olmadığını varsayıyorum, değil mi?

Bana bir ipucu verebilecek olan var mı? Ya da daha iyisi, kendisi deneyip sonucunu paylaşabilir mi lütfen?

(burada, yeniden kristalleştirmeden önce "sahte" Mannich.HCl ham 10mmol'ün bir resmi)
 

Attachments

  • gfz01QYmLN.jpg
    gfz01QYmLN.jpg
    1.2 MB · Views: 405

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Saf kuru aseton kullanıyor musunuz? Merhaba, uzun cevap için özür dilerim. Sorunuzu görmedim.
 
View previous replies…

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Merhaba, gördüğünüz gibi ben de çok çok yavaşım!
Nalburdan "saf" aseton kullanıyorum, mm, bu tür asetonun saf olmadığını mı söylüyorsunuz?
Laboratuvar sınıfı asetona erişimim var ama gerçekten daha pahalı... Belki de ticari olanın fraksiyonel distilasyonunu yapmalıyım?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Asetonda emin olmanız, damıtmanız ve kurutmanız gerektiğini düşünüyorum.
 

Alojz

Don't buy from me
Resident
Language
🇩🇪
Joined
Feb 11, 2023
Messages
19
Reaction score
5
Points
3
Tilidin üretimine bir katkı gönderebilir misiniz
 
Top