Синтез на L-ефедрин от L-фенилацетилкарбинол (L-PAC)

[G.Patton]

Въведение

L-ефедринът се получава от изсушени растения от различни видове от рода Ephedra чрез първоначална обработка с алкали, последвана от екстракция с органичен разтворител. Екстракцията, пречистването и изолирането на тези лекарства отнема много време, струва скъпо и се усложнява от наличието на нежелани странични продукти. L-фенилацетилкарбинол (L-PAC; (1)), който е прекурсор на ефедрина, се произвежда чрез биотрансформация на бензалдехид с помощта на култури от дрожди. Химическото превръщане на L-PAC в ефедрин се оказва по-изгодно от пътя на екстракция. L-PAC може да се преобразува чрез химическо редукционно аминиране с метиламин до оптически чист L-ефедрин. Използването на микровълновото облъчване за химичен синтез придобива все по-голямо значение, тъй като предоставя проста алтернатива на класическите химични пътища с бързи реакции, даващи висока конверсия и селективност. Настоящата работа беше предприета, за да се проучи възможността за провеждане на синтез с използване на микровълни като алтернатива на тези рутинни химични синтетични реакции. Проведена е двуетапна проста синтетична реакция в хомогенна реакционна среда под въздействието на микровълни. Хомогенната реакционна среда осигурява по-добра термична хомогенност при микровълново нагряване и улеснява разширяването на реакцията. Процедурата превъзхожда методите, включващи сложни процедури на хидрогениране, и тези, включващи редукция на защитени цианхидрини. Можете да прочетете и други теми, свързани с производството на ефедрин.

Оборудване и стъклария.

• Кръглодънна колба от 100 ml;
• Лед;
• Индикаторна хартия за рН;
• пипета;
• 100 mL Капкова фуния с изравняване на налягането;
• Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
• Магнитна бъркалка;
• 100 ml x4; 50 ml x2 чаши;
• 500 mL Разделителна фуния;
• Епруветка с калциев хлорид (CaCl2);
• Комплект засветкавична хроматография (средна колона и силикагел 60 ± 120 меша);
• Кухненска печка за неутрони IFB (мощност 760 W и честота 2450 MHz);
• Вакуумен източник;
• Стъклена пръчка и шпатула;
• Ротационна машина;
• Лабораторна везна (подходяща е 0,01-100 g) [зависи от натоварването на синтеза];
• Измервателен цилиндър, 100 ml.

Реагенти.

• L-PAC (0,03 мола, 4,5 g) [CAS номер 1798-60-3];
• Етанол (EtOH) ~150 ml;
• Концентриран разтвор на солна киселина (HCl) ~20 mL;
• разтвор на метиламин 40% (v/v) (CH3NH2) 9 ml;
• диетил етер (Et2O) 200 ml;
• Натриев бикарбонат (NaHCO3) ~50 g;
• Дестилирана вода, 65 ml;
• Натриев сулфат безводен (Na2SO4) или магнезиев сулфат (MgSO4) ~100 g;
• Етилацетат (EtOAc) ~500 ml;
• Толуол ~400 ml
• Натриев борхидрид (NaBH4) 0,09 мола, 3,24 g.

Процедура

Превръщане на L-фенилацетилкарбинол (L -PAC) (B) в 2-(метилимино)-1-фенил-1-пропанол (2)

L -PAC (0,03 мола, 4,5 g) се поставя в 100 ml кръглодънна колба, съдържаща 10 ml етанол, охлажда се в натрошен лед и рН се коригира до 4 чрез капково добавяне на концентриран HCl. Добавят се 3 ml 40% (v/v) разтвор на метиламин на капки при постоянно разбъркване. Реакционната смес се довежда до стайна температура (30 +/- 2 °C) и се облъчва за 3 min при 50 % мощност в модифицирана домашна микровълнова печка* в предишна колба с тръба от CaCl2 (връзка с атмосферата). Реакцията е продължила още 6 min (два цикъла от по 3 min при 50 % мощност) с добавяне на 3 ml 40 % разтвор на метиламин по време на всеки цикъл на облъчване. След излагане на микровълни реакционната смес се охлажда в натрошен лед с 10 ml добавена вода. pH на реакционната смес се коригира до 4 и реакционната смес се промива с етер (25 mL x 3), за да се събере нереагиралият L-PAC (1). Водният слой се неутрализира с NaHCO3 и стойността на pH се коригира до 7-8. Водният слой се екстрахира с етер (25 mL x 3) и комбинираните етерни слоеве се промиват отново с 15 mL студена вода. Етерният слой се изсушава, като се прекарва през безводен натриев сулфат (Na2SO4); етерът се отстранява с ротаварка, за да се получи продуктът (2) като жълто масло. Това масло е допълнително пречистено чрез хроматография на колона от силикагел (60 ± 120 око) ( флаш), използвайки етилов ацетат и толуол (6:4) като елуент. Добив 55 %.

*Захимичните реакции, при които се използва микровълново облъчване, е използвана модифицирана кухненска печка IFB Neutron (мощност 760 W и честота 2450 MHz).

2-(метиламино)-1-фенил-1-пропанол (3) (Ефедрин)
Иминът (2 ) 2-(метилимин)-1-фенил-1-пропанол (0,03 мола, 4,89 g) се поставя в 100 ml колба с кръгло дъно, съдържаща 10 ml етанол. Към този разтвор се добавя NaBH4 (0,09 мола, 3,24 g) на стъпки от 0,02 мола за всяко микровълново облъчване от 2 min при 50 % мощност. Общото време на реакцията при микровълново облъчване е 10 min (2 min x пет цикъла на 50 % мощност). След излагането на микровълни реакционната смес се охлажда в лед и се гаси чрез добавяне на 10 ml ледено студена вода и няколко парчета лед. След това този разтвор се екстрахира с етер (25 ml x 3). Комбинираните етерни слоеве се промиват два пъти с 15 ml студена вода в делителна фуния и се изсушават чрез преминаване през безводен натриев сулфат (Na2SO4) в чаша. Етерният слой се отстранява с ротаварка, за да се получи продукт, съдържащ масло, и нереагирал имин (2). Сместа е разделена чрез колонна хроматография, като е използван силикагел (60 ± 120 меша) и етилацетат±толуол (8:2) като елуент. Изолираният продукт, получен след елуирането на колоната, се рекристализира в горещ етанол и се изсушава, за да се получи ефедрин. Добив 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Tnx g Patton. Worthfull

 

[mp_]

Многократно в този синтез е спомената темата за ротативката. Тъй като те са скъпи, би ли могло да се изпарява етерният слой/разтворителят при нормално налягане?

Или е като в случая с LSD, където продуктът трябва да се изпарява при понижено налягане поради това, че е толкова нестабилен?

 

[btcboss2022]

Има ли вариант да се замени микровълновата печка с нормално нагряване, като очевидно се променя температурата и времето?

 

[btcboss2022]

@G.Patton?Благодаря

 

[btcboss2022]

@G.Patton Дали няма да е достатъчно стандартното редукционно аминиране на L-PAC?
Етанол + метиламин (40% във вода) + L-PAC и се оставя да реагира при стайна температура в продължение на 30 min, за да се даде възможност за образуване на имин.
Сместа се охлажда до около 0 С и се редуцира с помощта на NaBH4.
След това сместа се базифицира и екстрахира с DCM
Изсушава се безводен натриев сулфат, fiлтрира се и се изпарява.

 

[OrgUnikum]

l-PAC е много чувствителен към основи, те го карат да рацемизира, което би било жалко. Препоръчват се киселинни или неутрални условия, като при NaBH4 може да се използват лесно приготвени производни като STAB (от NaBH4 в толуол с добавени 3 еквивалентни GAA) или цинков борхидрид (от безводен ZnCl2 и NaBH4) или други. Не е необходимо никакво нагряване и водата не е проблем, просто добавете еквимоларен метиламин ацетат към l-PAC в толуол, добавете 0,01 моларна тозинова киселина дихидрат и оставете да престои на рет за един ден, това образува стабилен имин, който след това се редуцира от STAB. Отлични добиви. Избягва напълно алкални условия. Единственият недостатък е необходимото количество GAA - 4 еквивалента

 

[Consider]

Моля, опитах този метод, имам ротационен изпарител, следвайки цялата процедура, моля, имам нужда някой да ме научи правилно на тази процедура или на друг метод за синтез на ефедрин Hcl. Моля, наистина се нуждая от помощ от приятелите в групата.

 

[Consider]

Моля, не съм пречиствал с помощта на хроматография със силикагелова мрежа, моля, как да го направя, предполагам, че това може да е повлияло на продукта ми, моля, насочете ме приятели тук

 

[Badmoney42]

Ей, братче, разбра ли го?

 

[Consider]

Скъпи в много от моите опити не можах да синтезирам ефедрин

 

[rampage]

Има ли някой рецепта за приготвяне на л-пак

 

[Throw-off]

Има едно изследване от австралийски университет, в което са използвали дрожди и бензалдехид на гореща водна баня в продължение на един час, за да постигнат 30% добив, ако си спомням правилно. Може да бъде намерено на уебсайта sciencedirect.

 

[OrgUnikum]

Проблемът с l-Ефедрин е, че той рацемизира бързо до d/l-Ефедрин, което води до получаване не на търсения l-Ефедрин, а на d/l-Ефедрин, което в последствие води до рацемичен Мет като направен от P2P.
Искаме d-Meth или поне предимно d-Meth.
Два фактора стимулират рацемизацията на l-PAC: Първо, алкална среда, например наличието на основи от всякакъв вид, и йони на преходни метали, например соли на желязото и т.н., които присъстват дори в незначителни количества, тъй като действат каталитично.

Сега много редукционни системи са алкални, както и NaBH4, така че е ясно какво ще се случи. Затова, освен че l-PAC се съхранява и обработва правилно и се добавя нещо като оксалова киселина и/или станинова киселина или EDDA, за да се отстранят всички метални соли наоколо, се избира киселинна редукционна система или такава, която работи поне в леко киселинни условия. Бих препоръчал да се използва STAB, който е киселинно производно на NaBH4 и работи особено добре при редукционни аминирания. След това метиламинът се използва като ацетат, да речем оцетнокиселата сол на метиламина, и всичко това заедно като едно гърне, едно действие Образуване на имин/редукция на имин, което се нарича редукционно аминиране.
Информация за това как да се направи STAB от NaBH4 и GAA има навсякъде в мрежата, както и за това как да се използва. Добивите са отлични.
Друга възможност за лесно приготвяне е цинковият борахидрид, ако има безводен ZnCl2.
Al/Hg също е възможен, но трябва да се направи в THF или диетилтера.
Но най-добре е да се използва местна киселинна система като STAB или Zinc-Boro.

Производството на l-PAC от бензалдехид чрез биосинтеза не е непременно трудно, но е по-скоро техническо предизвикателство за справяне с големите обеми. И преди всичко трябва да се намери добър щам дрожди за целта. След като това се случи, проблемът е основно в извличането на l-PAC накрая, като тук задължително трябва да се използва система за непрекъсната екстракция, а етерът е най-подходящият разтворител.

Успех!

 

[yuiopjkl]

Прочетох публикация на човек, който е синтезирал l-ефедрин чрез рефлуксиране на l-PAC с метилформамид, а добивът е бил около 21 г l-ефедрин от 20 г l-PAC

Не съм сигурен дали този метод ще работи или не.

 

[OrgUnikum]

Няма причина реакцията на Льокарт да не работи за получаване на ефедрин от l-PAC, киселинната среда със сигурност е голям плюс тук. Разбира се, това е реакцията на Льокарт и резултатите варират в широки граници, повечето ми познати не са получили резултати, от които да са доволни. Но почти всички от тях искаха да направят амфетамин, а това е всичко друго, но не и здрав, ефедринът или метамфетаминът са много по-здрави и добрите добиви могат да бъдат добре възможни.
В идеалния случай човек би реагирал с l-PAC директно след екстракцията му с N-бензилметиламин, за да получи стереохимично стабилен имин, и би извършил двойно хидрогениране/дебензиниране с Pd/C, за да получи l-ефедрин, като по този начин би избегнал всички проблеми с рацемизацията, които могат да възникнат след екстракцията.

 

[lalalander]

Здравейте. има ли някакъв метод, който можете да предложите?

 

[OrgUnikum]

За какво точно?

 

[lalalander]

За синтезиране на L-PAC. А след това и за ефедрин.

 

[rampage]

Интересувам се и от метода за производство на l-pac

 

[handle]

L-фенилацетилкарбинолът, който сте използвали, произхожда ли от?
Разполагате ли с нова информация за метода за биотрансформация? т.е. количества, времетраене, аериране, непрекъснато или партидно?
Малко съм затруднен как да постигна RQ от 4-5?
Всяка помощ ще бъде чудесна.