ТЕОРИЯ НА СИНТЕЗА НА ЕФЕДРИН.
Механизмът на тези реакции е добре известен:
- На първия етап бромът се свързва с пропиофенона в бензол, получава се алфа-бром-пропиофенон;
- на втория етап бромът се замества с аминогрупа, получава се катинон (ако за амин се използва амоняк) или метакатинон (ако се използва метиламин);
- редуциране на натриевия борохидрид до фенилпропаноламин (PPA) или ефедрин.
Тази статия описва синтеза и изолирането на ефедрин.
ПОЛУЧАВАНЕ НА АЛФА-БРОМ-ПРОПИОФЕНОН ОТ ПРОПИОФЕНОН И БРОМ.
Към разтвора на 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) пропиофенон в 120 ml бензол в литрова плоскодънна колба, затворена с обратен хладилник (течаща вода не е необходима), се добавят капка по капка 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) бром с такава скорост, че масата да има време да се обезцвети (първо се добавят няколко капки, изчаква се, докато се обезцвети, ако това не стане, масата се загрява леко). Реакцията е екзотермична, добавянето трябва да се извършва с такава скорост, че температурата да не надвишава 35...40 градуса. С добавянето на брома цветът става леко жълтеникав, от колбата се разпространява зловещ вид дим. Това е най-дразнещият газ!
След като се добави целият бром, разтворът се разбърква в продължение на още 30 минути, след което внимателно се добавя разтворът на алкалите, докато пяната спре. В този случай сместа се загрява леко и цветът е много по-светъл. Незабавно се добавят около 100...200 ml вода, всичко се разбърква (промива) добре, водният слой (дъното) се отделя и изхвърля, бензолният разтвор на алфа-бромин-пропиофенона се използва на втория етап във вида, в който се е получил. Добивът на продукта е около 95 %.
СИНТЕЗ НА МЕТКАТИНОН.
В колба с бензолен разтвор на алфа-бромин-пропиофенон се добавят 50 ml вода (като опция - да не се избира напълно водата от промиването след първия етап) и в рамките на дванадесет часа, на три до четири дози - воден разтвор на метиламин. Метиламинът е достатъчен 1,5...2 еквивалент (с тези табиети - около 0,4 mol), така че количеството е както следва: 40 ml от 40% разтвор или 50 ml от 30% разтвор. Ако няма воден метиламин, тогава вместо вода се налива воден разтвор на метиламин хидрохлорид, взет в количество 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), и в процеса на реакцията се добавя воден разтвор на основи: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH или 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), взети равностойно с метиламин хидрохлорид.
През цялото време на реакцията сместа се разбърква, така че слоевете да не се разделят, а колбата трябва да се затвори с тапа, за да се предотврати изтичането на метиламин. Температурата се поддържа малко над стайната, около 30 градуса. В същото време цветът бавно се променя към по-жълт, като накрая придобива оранжеви нюанси. След това корковата тапа се заменя с обратен хладилник, добавя се воден разтвор от 10...12 g NaOH (или 14...16 g KOH) и сместа се загрява еднократно до 70 градуса. В този случай алкалите изместват излишния метиламин, цветът става по-наситен, разтворът вече не е лакриматор.
Разтворът се охлажда, водният слой (дъното) се отделя и се изхвърля. Бензолният разтвор се промива веднъж със слаб воден разтвор на готварска сол и веднъж с вода, приблизително равна на обема на бензола, и се изпраща във вида, в който се е оказал, на следващия етап от процеса. Тези, които желаят, могат да отделят метантинон.
ПРИГОТВЯНЕ НА ЕФЕДРИН ОТ ЕФЕДРОН (МЕТАТИНОН).
В бензолния разтвор на метатинона, получен на предишния етап, при интензивно разбъркване на малки порции се добавят 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) внимателно натрошен натриев борхидрид (NaBH4). При добавянето на всяка порция след около 5 до 10 минути започват екзотермия и разпенване, затова добавянето се извършва бавно, като се отчита този фактор. Когато добавянето приключи, колбата се затваря с обратен хладилник и получената суспензия се оставя да се разбърква интензивно при стайна температура през целия ден. Накрая разтворът се загрява еднократно до 30...50 градуса, поддържа се на тази температура в продължение на три часа и се охлажда. Цветът на сместа остава непроменен за дълго време, в края става по-светъл, оранжевите нюанси изчезват.
Към сместа се добавя концентриран воден разтвор на алкалохидриди (KOH или NaOH), за да се улесни филтрирането на борохидридната суспензия. Добавянето се извършва на малки порции, докато суспензията в продължение на 10...15 минути реагира, набъбва и се утаява на дъното. Ако се добави твърде много - тогава суспензията се разтваря, което е нежелателно. След като на дъното се образува филтрирана маса, течността се филтрира, а остатъкът се изплаква с малко количество бензол. Органичните фази се обединяват, промиват се веднъж със студена вода, след което при разбъркване се добавя оцетна киселина капка по капка (подходящ е 70% оцет). В този случай остатъците от борохидрид се разпадат с отделяне на газ, забележим за окото. Освобождава се боран, отровен газ, бъдете внимателни. Добавянето на оцетна киселина се завършва, когато отделянето на газ спре, сместа се разбърква още 30 минути и продуктът започва да се отделя.
Добивът на този етап е около 75 %.
УТАЯВАНЕ НА ЕФЕДРИН ХИДРОХЛОРИД.
Разпределението е стандартно: киселинно-основна екстракция, засаждане на соли, промиване - и ето го, кристален прах. Слаб воден разтвор на солна киселина в обем около една четвърт от обема на бензола се смесва добре с охладения бензолен разтвор от предишния етап. Ако след разбъркване разтворът не е станал слабо киселинен, се добавят още киселини и се разбърква отново. В същото време обемът на бензеновия слой намалява, а обемът на водния слой се увеличава: този ефедрин преминава в сол и отива във вода. Водният слой се отделя (той е отдолу), бензенът се промива още два пъти с леко кисела вода на порции от една четвърт от обема на бензена. Бензолът се изхвърля, водните фракции се комбинират, промиват се веднъж с малко количество бензол (бензолният слой ще бъде отгоре) и веднъж с порция дихлорметан (дихлорметановият слой ще бъде отдолу) 20...30 ml. Разтворителите се изхвърлят, остава водният разтвор, който е станал по-светъл.
След промиване с разтворители, ефедрин хидрохлорид се добавя на малки порции към алкалите в суха форма и се разтваря по време на охлаждането (екзотермия). В същото време цветът изсветлява, сместа става мътна и при достатъчно алкална реакция (pH>11) се отделя ефедрин - основа под формата на жълто масло и суспензия. Базата на ефедрина се екстрахира в три порции дихлорметан (първата - 50 ml, втората и третата - по 20 ml), като при образуването на емулсия на границата на слоевете тя се разбива чрез преминаване през филтър. Водният слой се изхвърля, органичните екстракти се комбинират, промиват се веднъж със слаб разтвор на готварска сол и веднъж с вода, дихлорметанът се дестилира, за предпочитане при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 50 ml изопропилов алкохол (ИПА), коблата се изплаква с 20 ml ИПА, алкохолните разтвори се комбинират. Капка по капка и при разбъркване се добавя концентрирана солна киселина (най-малко 35 %) до постигане на едва забележима киселинна реакция. Цветът на разтвора не се променя значително, като остава жълт.
Алкохолът се изпарява на водна баня, останалата гъста вискозна маса се разрежда с нова порция IPA 20...40 ml, разтваря се и се изпарява до сухо. В края на процедурата продуктът се опитва да кристализира, разпределя се равномерно върху купата за изпаряване, охлажда се и се подава струя свеж въздух. Той кристализира без проблеми, като образува забележимо изсветляла коричка с почти бял или светлобежов цвят. След кристализацията купата със съдържанието се нагрява на водна баня в продължение на 30 минути, за да се отстранят остатъците от влага, след което се охлажда, получената маса се отделя с нож и се раздробява, като се подготвя за измиване.
Предварително подготвеният ацетон се охлажда до възможно най-ниската температура и с малко количество се смила полученият продукт в хаванче. Ацетонът се филтрира. По правило така се получава съвършено бял прах, който се изплаква директно във филтъра с малко количество ацетон, ацетонът се филтрира, полученият продукт се суши на водна баня в продължение на поне един час, като в процеса на сушене се смилат бучки (докато се появи характерното "скърцане").
Добивът на този етап е около 80 %.
Механизмът на тези реакции е добре известен:
- На първия етап бромът се свързва с пропиофенона в бензол, получава се алфа-бром-пропиофенон;
- на втория етап бромът се замества с аминогрупа, получава се катинон (ако за амин се използва амоняк) или метакатинон (ако се използва метиламин);
- редуциране на натриевия борохидрид до фенилпропаноламин (PPA) или ефедрин.
Тази статия описва синтеза и изолирането на ефедрин.
ПОЛУЧАВАНЕ НА АЛФА-БРОМ-ПРОПИОФЕНОН ОТ ПРОПИОФЕНОН И БРОМ.
Към разтвора на 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) пропиофенон в 120 ml бензол в литрова плоскодънна колба, затворена с обратен хладилник (течаща вода не е необходима), се добавят капка по капка 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) бром с такава скорост, че масата да има време да се обезцвети (първо се добавят няколко капки, изчаква се, докато се обезцвети, ако това не стане, масата се загрява леко). Реакцията е екзотермична, добавянето трябва да се извършва с такава скорост, че температурата да не надвишава 35...40 градуса. С добавянето на брома цветът става леко жълтеникав, от колбата се разпространява зловещ вид дим. Това е най-дразнещият газ!
След като се добави целият бром, разтворът се разбърква в продължение на още 30 минути, след което внимателно се добавя разтворът на алкалите, докато пяната спре. В този случай сместа се загрява леко и цветът е много по-светъл. Незабавно се добавят около 100...200 ml вода, всичко се разбърква (промива) добре, водният слой (дъното) се отделя и изхвърля, бензолният разтвор на алфа-бромин-пропиофенона се използва на втория етап във вида, в който се е получил. Добивът на продукта е около 95 %.
СИНТЕЗ НА МЕТКАТИНОН.
В колба с бензолен разтвор на алфа-бромин-пропиофенон се добавят 50 ml вода (като опция - да не се избира напълно водата от промиването след първия етап) и в рамките на дванадесет часа, на три до четири дози - воден разтвор на метиламин. Метиламинът е достатъчен 1,5...2 еквивалент (с тези табиети - около 0,4 mol), така че количеството е както следва: 40 ml от 40% разтвор или 50 ml от 30% разтвор. Ако няма воден метиламин, тогава вместо вода се налива воден разтвор на метиламин хидрохлорид, взет в количество 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), и в процеса на реакцията се добавя воден разтвор на основи: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH или 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), взети равностойно с метиламин хидрохлорид.
През цялото време на реакцията сместа се разбърква, така че слоевете да не се разделят, а колбата трябва да се затвори с тапа, за да се предотврати изтичането на метиламин. Температурата се поддържа малко над стайната, около 30 градуса. В същото време цветът бавно се променя към по-жълт, като накрая придобива оранжеви нюанси. След това корковата тапа се заменя с обратен хладилник, добавя се воден разтвор от 10...12 g NaOH (или 14...16 g KOH) и сместа се загрява еднократно до 70 градуса. В този случай алкалите изместват излишния метиламин, цветът става по-наситен, разтворът вече не е лакриматор.
Разтворът се охлажда, водният слой (дъното) се отделя и се изхвърля. Бензолният разтвор се промива веднъж със слаб воден разтвор на готварска сол и веднъж с вода, приблизително равна на обема на бензола, и се изпраща във вида, в който се е оказал, на следващия етап от процеса. Тези, които желаят, могат да отделят метантинон.
ПРИГОТВЯНЕ НА ЕФЕДРИН ОТ ЕФЕДРОН (МЕТАТИНОН).
В бензолния разтвор на метатинона, получен на предишния етап, при интензивно разбъркване на малки порции се добавят 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) внимателно натрошен натриев борхидрид (NaBH4). При добавянето на всяка порция след около 5 до 10 минути започват екзотермия и разпенване, затова добавянето се извършва бавно, като се отчита този фактор. Когато добавянето приключи, колбата се затваря с обратен хладилник и получената суспензия се оставя да се разбърква интензивно при стайна температура през целия ден. Накрая разтворът се загрява еднократно до 30...50 градуса, поддържа се на тази температура в продължение на три часа и се охлажда. Цветът на сместа остава непроменен за дълго време, в края става по-светъл, оранжевите нюанси изчезват.
Към сместа се добавя концентриран воден разтвор на алкалохидриди (KOH или NaOH), за да се улесни филтрирането на борохидридната суспензия. Добавянето се извършва на малки порции, докато суспензията в продължение на 10...15 минути реагира, набъбва и се утаява на дъното. Ако се добави твърде много - тогава суспензията се разтваря, което е нежелателно. След като на дъното се образува филтрирана маса, течността се филтрира, а остатъкът се изплаква с малко количество бензол. Органичните фази се обединяват, промиват се веднъж със студена вода, след което при разбъркване се добавя оцетна киселина капка по капка (подходящ е 70% оцет). В този случай остатъците от борохидрид се разпадат с отделяне на газ, забележим за окото. Освобождава се боран, отровен газ, бъдете внимателни. Добавянето на оцетна киселина се завършва, когато отделянето на газ спре, сместа се разбърква още 30 минути и продуктът започва да се отделя.
Добивът на този етап е около 75 %.
УТАЯВАНЕ НА ЕФЕДРИН ХИДРОХЛОРИД.
Разпределението е стандартно: киселинно-основна екстракция, засаждане на соли, промиване - и ето го, кристален прах. Слаб воден разтвор на солна киселина в обем около една четвърт от обема на бензола се смесва добре с охладения бензолен разтвор от предишния етап. Ако след разбъркване разтворът не е станал слабо киселинен, се добавят още киселини и се разбърква отново. В същото време обемът на бензеновия слой намалява, а обемът на водния слой се увеличава: този ефедрин преминава в сол и отива във вода. Водният слой се отделя (той е отдолу), бензенът се промива още два пъти с леко кисела вода на порции от една четвърт от обема на бензена. Бензолът се изхвърля, водните фракции се комбинират, промиват се веднъж с малко количество бензол (бензолният слой ще бъде отгоре) и веднъж с порция дихлорметан (дихлорметановият слой ще бъде отдолу) 20...30 ml. Разтворителите се изхвърлят, остава водният разтвор, който е станал по-светъл.
След промиване с разтворители, ефедрин хидрохлорид се добавя на малки порции към алкалите в суха форма и се разтваря по време на охлаждането (екзотермия). В същото време цветът изсветлява, сместа става мътна и при достатъчно алкална реакция (pH>11) се отделя ефедрин - основа под формата на жълто масло и суспензия. Базата на ефедрина се екстрахира в три порции дихлорметан (първата - 50 ml, втората и третата - по 20 ml), като при образуването на емулсия на границата на слоевете тя се разбива чрез преминаване през филтър. Водният слой се изхвърля, органичните екстракти се комбинират, промиват се веднъж със слаб разтвор на готварска сол и веднъж с вода, дихлорметанът се дестилира, за предпочитане при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 50 ml изопропилов алкохол (ИПА), коблата се изплаква с 20 ml ИПА, алкохолните разтвори се комбинират. Капка по капка и при разбъркване се добавя концентрирана солна киселина (най-малко 35 %) до постигане на едва забележима киселинна реакция. Цветът на разтвора не се променя значително, като остава жълт.
Алкохолът се изпарява на водна баня, останалата гъста вискозна маса се разрежда с нова порция IPA 20...40 ml, разтваря се и се изпарява до сухо. В края на процедурата продуктът се опитва да кристализира, разпределя се равномерно върху купата за изпаряване, охлажда се и се подава струя свеж въздух. Той кристализира без проблеми, като образува забележимо изсветляла коричка с почти бял или светлобежов цвят. След кристализацията купата със съдържанието се нагрява на водна баня в продължение на 30 минути, за да се отстранят остатъците от влага, след което се охлажда, получената маса се отделя с нож и се раздробява, като се подготвя за измиване.
Предварително подготвеният ацетон се охлажда до възможно най-ниската температура и с малко количество се смила полученият продукт в хаванче. Ацетонът се филтрира. По правило така се получава съвършено бял прах, който се изплаква директно във филтъра с малко количество ацетон, ацетонът се филтрира, полученият продукт се суши на водна баня в продължение на поне един час, като в процеса на сушене се смилат бучки (докато се появи характерното "скърцане").
Добивът на този етап е около 80 %.
Last edited by a moderator:
