- By chuckmcgill
Děkuji, máte nějaké odkazy s podrobnějšími reakčními podmínkami a množstvím činidel? Díky
Syntéza ketaminu z 2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxycyklohexanonu
- Thread starter G.Patton
- Start date
Tuto metodu vyvinul ruský chemik Zealot ze společnosti Hyperlab.
1. Kyselina o-chlorbenzoová
Po skončení rxn se ppt přefiltruje, promyje studenou vodou a znovu vysráží z aq. Na2CO3. Produkt představuje jemné krystaly a taje při 140-141 °C.
Kyselinu o-bromobenzoovou lze získat analogickým způsobem, přičemž CuCl se nahradí CuBr.
2. o-Chlorbenzonitril
Příprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Nejlepších výsledků se dosáhne, když se místo volné kyseliny použije zinková sůl. Tento rxn není vhodný pro amino-, nitro- a oxikyseliny, ale lze jej použít pro bromo- a chlorbenzoové kyseliny.
K horkému roztoku 50 g NaOH ve 400 ml vody se přidá 195 g kyseliny o-chlorbenzoové. Opatrně se neutralizuje NH3 nebo NaHCO3 a za tepla se přidá 105 g (~5% přebytek) ZnSO4 ve 400 ml vody. Vysrážená sůl se suší delší dobu při 200 °C a promíchá se s 205 g Pb(SCN)2. Směs se coffeegrounduje a delší dobu suší při 120-140 °C, poté se zahřívá na otevřeném plameni - směs se taví a uvolňují se plyny.
Destilovaný nitril se upraví NH4OH, vydestiluje parou a vysolí. Výtěžek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn obvykle probíhá během 30-60 min, ale vzhledem k délce sušení je metoda poměrně časově náročná.
Příprava B.
Tento nevyžaduje delší sušení. Kyselina sulfanová je levná a lze ji získat, aniž by to vyvolalo podezření.
o-brombenzonitril
50 g o-brombenzamidu a 35 g (25 g=teorie) kyseliny sulfaminové (sulfonové) se důkladně smíchá a zahřeje ve Wurtzově baňce. Při 250-255 °C se zahájí destilace, která skončí při 285-295 °C (trvá přibližně 1,5-2 hodiny). Získaný produkt se redestiluje, výtěžek 36 g (80 % teorie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Cyklopentanon
100 g kyseliny adipové a 10 g Ba(OH)2 se důvěrně smísí a vloží do baňky s teploměrem. Rxn se zahřeje na 280 °C, směs se zpočátku taví a poté probíhá destilace, která trvá asi 1-2 hod. Horký destilát se nasytí NaCl, horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se sbírá frakce vroucí při 128-130 °C. Vysuší se pomocí MgSO4.
Výtěžek: 51 g (89 % teorie).
4. Isopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C při 7mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavené účinným zpětným chladičem se přidá 6g Al fólie, 70ml (51ml v teorii) abs. IPA (byla použita komerční IPA reagenční kvality bez jakéhokoli sušení) a 0,1 g HgSO4. Směs se zahřeje.
Na začátku varu se přidá 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémně toxické! ) a zahřívání pokračuje, dokud se nezačne vyvíjet H2, kdy se zastaví, někdy je nutné i chlazení. Po odeznění rxn se pokračuje v zahřívání až do téměř úplného rozpuštění Al (5-7 hodin). Získaný roztok se ihned použije tak, jak je v následující přípravě.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybavené 15cm Vigreuxovou kolonou a destilačním kondenzátorem se přidá 53 ml (50 g) cyklopentanonu v 50 ml IPA a soln z předchozí přípravy, který obsahuje asi 40 g isopropoxidu Al. Rxn se mírně zahřeje, čímž se vydestiluje aceton s trochou vody. Destilace se ukončí, když teplota par stoupne na ~85 °C.
Ppt uvnitř baňky se opatrně rozkládá 50% H2SO4, dokud není kyselý a nasycený NaCl. Horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se shromažďuje frakce vroucí při 137-140 °C. Sušení pomocí MgSO4.
Výtěžek: 47 g (94 %)
6. Cyklopentylbromid
V baňce se smíchá 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Přidá se 10 g Na2SO4. Za intenzivního míchání se rxn ponechá 24 hodin. Poté se zředí 200 ml vody a spodní organická fáze se oddělí a dvakrát promyje vodou. Destiluje se a sbírá se frakce o teplotě mezi 137-138 °C. Vysuší se pomocí MgSO4.
Výtěžek = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid hořečnatý
Do 250ml tříhrdlé baňky vybavené zpětným chladičem, adiční nálevkou a přívodem inertního plynu se vloží 50ml THF (uchovávaného nad KOH, před rxn 150ml refluxovaného nad 30g CaO po dobu 6 hodin a vydestilovaného). Přidá se 9 g jemných Mg točenin a poté několik krystalků jódu. Aparatura se propláchne argonem a nechá se do ní proudit mírný proud plynu. Začne se magnetické míchání. Směs se okamžitě zakalí od MgI. Z adiční nálevky se odkape 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu ve 100 ml THF, takže roztok plynule vře. Rxn obvykle skončí za hodinu, je doprovázen vysrážením bílé rosolovité hmoty a na dně možná zůstane trochu nezreagovaného Mg jako tmavošedý prášek.
Použití THF místo etheru je výhodnější, protože rxn v něm probíhá lépe a rychleji (THF je specifičtější rozpouštědlo pro Grignarda), výtěžek je také lepší. Kromě toho lze THF sušit pomocí CaO, zatímco u éteru se obvykle používá kovový sodík.
8. O-chlorfenylcyklopentylketon
K takto získanému Grignardovu roztoku se přidá 48 g o-chlorbenzonitrilu a směs se míchá 3 dny při RT. Poté se nalije do směsi ledu/NH4Cl s přídavkem části konk. aq. NH3 a nechá se při teplotě okolí, dokud všechen led neroztaje. Keton částečně plave, částečně klesá ke dnu. Extrahuje se benzenem.
Výtěžky kolísají, ale zřídkakdy klesnou pod 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenyl)-cyklopentylketon
40 g ketonu se rozpustí v 70 ml CCl4 a za sněhového chlazení se přidá do roztoku 48 g dibromidu dioxanu v 50 ml dioxanu a míchá se 30 min při RT. Poté se přidá 30 ml vody a roztok se promyje vodným roztokem Na2CO3 až do neutrálního stavu. To může vést k určité precipitaci bromoketonu, který zůstává v CCl4. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 47 g (85 %) bromoketonu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlorfenyl)-N-methylketimin
45 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml benzenu, přidá se k němu 50 ml triethylaminu (k neutralizaci HBr je zapotřebí 17 g/23 ml, ale použije se 2x větší množství). Roztok se pak nasytí 5 g methylaminu, získaného nakapáním nasyceného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší se přes NaOH. Rxn se ponechá 1 den a rozpouštědla se odstraní ve vakuu aspirátoru, čímž se získá 30 g (80 %) methylketiminu.
11. Ketamin
10 g methylketiminu se rozpustí ve 100 ml undekanu a vaří se při 195 °C po dobu 3-4 hodin. Ketamin se extrahuje 20% HCl. Kyselý extrakt se bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se získá jako olej, který rychle krystalizuje. Lze jej přečistit rekrystalizací z pentanu/etheru nebo hexanu/etheru.
1. Kyselina o-chlorbenzoová
- Kyselina antranilová 13,7g
- HCl (konc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Po skončení rxn se ppt přefiltruje, promyje studenou vodou a znovu vysráží z aq. Na2CO3. Produkt představuje jemné krystaly a taje při 140-141 °C.
Kyselinu o-bromobenzoovou lze získat analogickým způsobem, přičemž CuCl se nahradí CuBr.
2. o-Chlorbenzonitril
Příprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Nejlepších výsledků se dosáhne, když se místo volné kyseliny použije zinková sůl. Tento rxn není vhodný pro amino-, nitro- a oxikyseliny, ale lze jej použít pro bromo- a chlorbenzoové kyseliny.
K horkému roztoku 50 g NaOH ve 400 ml vody se přidá 195 g kyseliny o-chlorbenzoové. Opatrně se neutralizuje NH3 nebo NaHCO3 a za tepla se přidá 105 g (~5% přebytek) ZnSO4 ve 400 ml vody. Vysrážená sůl se suší delší dobu při 200 °C a promíchá se s 205 g Pb(SCN)2. Směs se coffeegrounduje a delší dobu suší při 120-140 °C, poté se zahřívá na otevřeném plameni - směs se taví a uvolňují se plyny.
Destilovaný nitril se upraví NH4OH, vydestiluje parou a vysolí. Výtěžek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn obvykle probíhá během 30-60 min, ale vzhledem k délce sušení je metoda poměrně časově náročná.
Příprava B.
Tento nevyžaduje delší sušení. Kyselina sulfanová je levná a lze ji získat, aniž by to vyvolalo podezření.
o-brombenzonitril
50 g o-brombenzamidu a 35 g (25 g=teorie) kyseliny sulfaminové (sulfonové) se důkladně smíchá a zahřeje ve Wurtzově baňce. Při 250-255 °C se zahájí destilace, která skončí při 285-295 °C (trvá přibližně 1,5-2 hodiny). Získaný produkt se redestiluje, výtěžek 36 g (80 % teorie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Cyklopentanon
100 g kyseliny adipové a 10 g Ba(OH)2 se důvěrně smísí a vloží do baňky s teploměrem. Rxn se zahřeje na 280 °C, směs se zpočátku taví a poté probíhá destilace, která trvá asi 1-2 hod. Horký destilát se nasytí NaCl, horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se sbírá frakce vroucí při 128-130 °C. Vysuší se pomocí MgSO4.
Výtěžek: 51 g (89 % teorie).
4. Isopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C při 7mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavené účinným zpětným chladičem se přidá 6g Al fólie, 70ml (51ml v teorii) abs. IPA (byla použita komerční IPA reagenční kvality bez jakéhokoli sušení) a 0,1 g HgSO4. Směs se zahřeje.
Na začátku varu se přidá 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémně toxické! ) a zahřívání pokračuje, dokud se nezačne vyvíjet H2, kdy se zastaví, někdy je nutné i chlazení. Po odeznění rxn se pokračuje v zahřívání až do téměř úplného rozpuštění Al (5-7 hodin). Získaný roztok se ihned použije tak, jak je v následující přípravě.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybavené 15cm Vigreuxovou kolonou a destilačním kondenzátorem se přidá 53 ml (50 g) cyklopentanonu v 50 ml IPA a soln z předchozí přípravy, který obsahuje asi 40 g isopropoxidu Al. Rxn se mírně zahřeje, čímž se vydestiluje aceton s trochou vody. Destilace se ukončí, když teplota par stoupne na ~85 °C.
Ppt uvnitř baňky se opatrně rozkládá 50% H2SO4, dokud není kyselý a nasycený NaCl. Horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se shromažďuje frakce vroucí při 137-140 °C. Sušení pomocí MgSO4.
Výtěžek: 47 g (94 %)
6. Cyklopentylbromid
V baňce se smíchá 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Přidá se 10 g Na2SO4. Za intenzivního míchání se rxn ponechá 24 hodin. Poté se zředí 200 ml vody a spodní organická fáze se oddělí a dvakrát promyje vodou. Destiluje se a sbírá se frakce o teplotě mezi 137-138 °C. Vysuší se pomocí MgSO4.
Výtěžek = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid hořečnatý
Do 250ml tříhrdlé baňky vybavené zpětným chladičem, adiční nálevkou a přívodem inertního plynu se vloží 50ml THF (uchovávaného nad KOH, před rxn 150ml refluxovaného nad 30g CaO po dobu 6 hodin a vydestilovaného). Přidá se 9 g jemných Mg točenin a poté několik krystalků jódu. Aparatura se propláchne argonem a nechá se do ní proudit mírný proud plynu. Začne se magnetické míchání. Směs se okamžitě zakalí od MgI. Z adiční nálevky se odkape 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu ve 100 ml THF, takže roztok plynule vře. Rxn obvykle skončí za hodinu, je doprovázen vysrážením bílé rosolovité hmoty a na dně možná zůstane trochu nezreagovaného Mg jako tmavošedý prášek.
Použití THF místo etheru je výhodnější, protože rxn v něm probíhá lépe a rychleji (THF je specifičtější rozpouštědlo pro Grignarda), výtěžek je také lepší. Kromě toho lze THF sušit pomocí CaO, zatímco u éteru se obvykle používá kovový sodík.
8. O-chlorfenylcyklopentylketon
K takto získanému Grignardovu roztoku se přidá 48 g o-chlorbenzonitrilu a směs se míchá 3 dny při RT. Poté se nalije do směsi ledu/NH4Cl s přídavkem části konk. aq. NH3 a nechá se při teplotě okolí, dokud všechen led neroztaje. Keton částečně plave, částečně klesá ke dnu. Extrahuje se benzenem.
Výtěžky kolísají, ale zřídkakdy klesnou pod 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenyl)-cyklopentylketon
40 g ketonu se rozpustí v 70 ml CCl4 a za sněhového chlazení se přidá do roztoku 48 g dibromidu dioxanu v 50 ml dioxanu a míchá se 30 min při RT. Poté se přidá 30 ml vody a roztok se promyje vodným roztokem Na2CO3 až do neutrálního stavu. To může vést k určité precipitaci bromoketonu, který zůstává v CCl4. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 47 g (85 %) bromoketonu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlorfenyl)-N-methylketimin
45 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml benzenu, přidá se k němu 50 ml triethylaminu (k neutralizaci HBr je zapotřebí 17 g/23 ml, ale použije se 2x větší množství). Roztok se pak nasytí 5 g methylaminu, získaného nakapáním nasyceného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší se přes NaOH. Rxn se ponechá 1 den a rozpouštědla se odstraní ve vakuu aspirátoru, čímž se získá 30 g (80 %) methylketiminu.
11. Ketamin
10 g methylketiminu se rozpustí ve 100 ml undekanu a vaří se při 195 °C po dobu 3-4 hodin. Ketamin se extrahuje 20% HCl. Kyselý extrakt se bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se získá jako olej, který rychle krystalizuje. Lze jej přečistit rekrystalizací z pentanu/etheru nebo hexanu/etheru.
Syntéza 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)-1-cyklohexan-N-methyliminu (2)
Do 250 ml baňky s kulatým dnem byl nalit 2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxycyklohexan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) a 50 ml methylaminu a ponechán ve tmě a míchán 48 h při pokojové teplotě. Dále byla reakční směs promyta suchým THF (3 x 100 ml) v dělící nálevce, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce. Nakonec se produkt přečistil pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (20:3 hexan/ethyl-acetát) a vznikl 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)-1-cyklohexan-N-methylin (2) jako bílá kapalina (výtěžek 91 %).
Mohu se zeptat, jaký druh methylaminu je zde použit? 40% vodný roztok? Nebo čistý kapalný MeNH2?
Děkuji!
Do 250 ml baňky s kulatým dnem byl nalit 2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxycyklohexan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) a 50 ml methylaminu a ponechán ve tmě a míchán 48 h při pokojové teplotě. Dále byla reakční směs promyta suchým THF (3 x 100 ml) v dělící nálevce, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce. Nakonec se produkt přečistil pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (20:3 hexan/ethyl-acetát) a vznikl 2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)-1-cyklohexan-N-methylin (2) jako bílá kapalina (výtěžek 91 %).
Mohu se zeptat, jaký druh methylaminu je zde použit? 40% vodný roztok? Nebo čistý kapalný MeNH2?
Děkuji!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 již není k dispozici, takže by to nemělo vadit.
Děkujeme za odpověď. Četla jsem článek týkající se systhesis 1823362-29-3. Rád bych to zkusil.
...
bbgate.com
Myslíte si, že je to proveditelné?
Syntéza prekurzoru ketaminu
Úvod 2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxycyklohexanon (cas 1823362-29-3) je prekurzorem v jednoduché syntéze ketaminu
.Tato syntéza má méně kroků než klasická syntéza ketaminu z cyklopentylbromidu a o-chlorbenzonitrilu a o něco větší výtěžek.
Navíc je možné jej zaslat
bbgate.comMyslíte si, že je to proveditelné?