THEORIE DER SYNTHESE VON EPHEDRIN.
Der Mechanismus dieser Reaktionen ist gut bekannt:
- In der ersten Stufe wird Brom in Benzol an Propiophenon gebunden, man erhält alpha-Brompropiophenon;
- in der zweiten Stufe wird Brom durch eine Aminogruppe ersetzt, man erhält Cathinon (wenn Ammoniak als Amin verwendet wird) oder Methcathinon (wenn Methylamin verwendet wird);
- Natriumborhydrid zu Phenylpropanolamin (PPA) oder Ephedrin reduzieren.
Dieser Artikel beschreibt die Synthese und Isolierung von Ephedrin.
HERSTELLUNG VON ALPHA-BROMPROPIOPHENON AUS PROPIOPHENON UND BROM.
Zu einer Lösung von 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) Propiophenon in 120 ml Benzol in einem Liter-Flachkolben, der mit einem umgekehrten Kühlschrank verschlossen ist (fließendes Wasser ist nicht erforderlich), gibt man tropfenweise 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) Brom mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Masse Zeit hat, sich zu verfärben (zuerst einige Tropfen zugeben, warten, bis sie sich verfärbt, wenn dies nicht geschieht, wird die Masse leicht erhitzt). Die Reaktion ist exotherm, die Zugabe sollte so schnell erfolgen, dass die Temperatur 35...40 Grad nicht überschreitet. Während der Zugabe des Broms färbt sich die Masse leicht gelblich, und aus dem Kolben steigt eine unheilvolle Art von Rauch auf. Es ist das stärkste Tränengas!
Nach Zugabe des gesamten Broms wird die Lösung weitere 30 Minuten lang gerührt, dann wird die Alkalilösung vorsichtig zugegeben, bis die Schaumbildung aufhört. In diesem Fall wird die Mischung leicht erwärmt, und die Farbe ist viel heller. Sofort werden ca. 100...200 ml Wasser zugegeben, alles wird gründlich gemischt (gewaschen), die Wasserschicht (Boden) wird abgetrennt und verworfen, die Benzollösung des alpha-Brompropiophenons wird in der zweiten Stufe in der Form verwendet, in der sie entstanden ist. Die Ausbeute des Produkts beträgt etwa 95 %.
SYNTHESE VON METHCATHINON.
In einem Kolben mit einer Benzollösung von alpha-Brom-Propiophenon werden 50 ml Wasser (optional - nicht vollständig wählen Sie Wasser aus dem Waschen nach der ersten Stufe) und innerhalb von zwölf Stunden, in drei bis vier Dosen - eine wässrige Lösung von Methylamin hinzugefügt. Methylamin ist genug 1,5...2 Äquivalent (mit diesen Tabs - etwa 0,4 mol), so dass die Menge ist wie folgt: 40 ml einer 40%igen Lösung oder 50 ml einer 30%igen Lösung. Wenn kein wässriges Methylamin vorhanden ist, wird anstelle von Wasser eine wässrige Lösung von Methylaminhydrochlorid in einer Menge von 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) gegossen und während der Reaktion eine wässrige Alkalilösung zugegeben: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH oder 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), die gleich viel wie Methylaminhydrochlorid enthalten.
Während der gesamten Reaktionszeit wird das Gemisch gerührt, damit sich die Schichten nicht trennen, wobei der Kolben mit einem Korken verschlossen werden muss, um das Auslaufen von Methylamin zu verhindern. Die Temperatur wird leicht über der Raumtemperatur gehalten, etwa 30 Grad. Gleichzeitig ändert sich die Farbe langsam in einen gelblicheren Farbton, der am Ende orangefarbene Schattierungen annimmt. Nach dieser Zeit wird der Korken durch einen umgekehrten Kühlschrank ersetzt, eine wässrige Lösung von 10...12 g NaOH (oder 14...16 g KOH) hinzugefügt und die Mischung einmal auf 70 Grad erhitzt. In diesem Fall verdrängen die Alkalien das überschüssige Methylamin, die Farbe wird stärker gesättigt, die Lösung ist kein Tränenbildner mehr.
Die Lösung wird abgekühlt, die Wasserschicht (Boden) wird abgetrennt und weggeworfen. Die Benzollösung wird einmal mit einer schwachen wässrigen Kochsalzlösung und einmal mit Wasser, das ungefähr dem Volumen des Benzols entspricht, gewaschen und in der Form, in der sie entstanden ist, zur nächsten Stufe des Prozesses geschickt. Wer möchte, kann Methcathinon zugeben.
HERSTELLUNG VON EPHEDRIN AUS EPHEDRON (METHCATHINON).
In die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Benzollösung von Methcathinon gibt man unter intensivem Rühren in kleinen Portionen 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) sorgfältig zerkleinertes Natriumborhydrid (NaBH4). Bei der Zugabe jeder Portion nach etwa 5 bis 10 Minuten beginnen Exothermie und Schaumbildung, so dass die Zugabe unter Berücksichtigung dieses Faktors langsam durchgeführt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird der Kolben mit einem umgekehrten Kühlschrank verschlossen und die entstandene Suspension den ganzen Tag lang bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Am Ende wird die Lösung einmal auf 30...50 Grad erhitzt, drei Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten und abgekühlt. Die Farbe der Mischung bleibt lange Zeit unverändert, zum Schluss wird sie heller, Orangetöne verschwinden.
Dem Gemisch wird eine konzentrierte wässrige Alkalilösung (KOH oder NaOH) zugesetzt, um die Filtration der Borhydridsuspension zu erleichtern. Die Zugabe erfolgt in kleinen Portionen, während die Suspension für 10...15 Minuten reagiert, aufquillt und sich am Boden absetzt. Wenn man zu viel hinzufügt - dann löst sich die Suspension auf, was unerwünscht ist. Nachdem sich die filtrierte Masse am Boden gebildet hat, wird die Flüssigkeit filtriert, der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Benzol gespült. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit kaltem Wasser gewaschen und dann unter Rühren tropfenweise mit Essigsäure versetzt (Essig 70% ist geeignet). In diesem Fall zerfallen die Reste des Borhydrids unter Freisetzung von Gas, das für das Auge spürbar ist. Dabei wird Boran, ein giftiges Gas, freigesetzt, also Vorsicht. Die Zugabe von Essigsäure ist abgeschlossen, wenn die Gasfreisetzung aufhört, wird das Gemisch noch 30 Minuten lang gerührt, und das Produkt beginnt freigesetzt zu werden.
Die Ausbeute dieser Stufe - etwa 75%.
AUSFÄLLUNG VON EPHEDRINHYDROCHLORID.
Die Zuteilung ist Standard: Säure-Base-Extraktion, Salzpflanzung, Waschen - und hier ist es, kristallines Pulver. Eine schwache wässrige Lösung von Salzsäure in einem Volumen von etwa einem Viertel des Volumens von Benzol wird gründlich mit einer gekühlten Benzollösung aus der vorherigen Stufe gemischt. Wenn die Lösung nach dem Rühren nicht leicht sauer geworden ist, fügt man weitere Säuren hinzu und mischt erneut. Gleichzeitig nimmt das Volumen der Benzolschicht ab und das Volumen der Wasserschicht zu: Das Ephedrin geht in das Salz über und wird zu Wasser. Die Wasserschicht wird abgetrennt (von unten), das Benzol wird zwei weitere Male mit leicht saurem Wasser in Portionen von einem Viertel des Benzolvolumens gewaschen. Das Benzol wird verworfen, die wässrigen Fraktionen werden vereinigt, einmal mit einer kleinen Menge Benzol (die Benzolschicht liegt oben) und einmal mit einer Portion Dichlormethan (die Dichlormethanschicht kommt von unten) 20...30 ml gewaschen. Die Lösungsmittel werden verworfen, übrig bleibt die wässrige Lösung, die heller geworden ist.
Nach dem Waschen mit Lösungsmitteln wird Ephedrinhydrochlorid in kleinen Portionen zu den Alkalien in trockener Form zugegeben und beim Abkühlen gelöst (exotherm). Gleichzeitig hellt sich die Farbe auf, das Gemisch wird trübe, und bei einer ausreichend alkalischen Reaktion (pH>11) wird Ephedrin abgetrennt - die Base in Form von gelbem Öl und Suspension. Die Ephedrinbase wird in drei Portionen Dichlormethan extrahiert (die erste - 50 ml, die zweite und dritte - je 20 ml), wobei sich an der Grenze der Schichten eine Emulsion bildet, die durch Passieren des Filters gebrochen wird. Die wässrige Schicht wird verworfen, die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit einer schwachen Kochsalzlösung und einmal mit Wasser gewaschen und das Dichlormethan, vorzugsweise unter vermindertem Druck, destilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropylalkohol (IPA) gelöst, das Kobla wird mit 20 ml IPA gespült, die Alkohollösungen werden vereinigt. Unter Rühren wird tropfenweise konzentrierte Salzsäure (mindestens 35 %) zugegeben, bis eine kaum merkliche saure Reaktion erreicht ist. Die Farbe der Lösung ändert sich nicht wesentlich und bleibt gelb.
Der Alkohol wird im Wasserbad eingedampft, die verbleibende dickflüssige Masse wird mit einer neuen Portion IPA 20...40 ml verdünnt, aufgelöst und zur Trockne eingedampft. Am Ende des Verfahrens versucht man, das Produkt zu kristallisieren, indem man es gleichmäßig über der Verdampfungsschale verteilt, abkühlt und einen Frischluftstrom zuführt. Es kristallisiert ohne Probleme und bildet eine deutlich aufgehellte Kruste von fast weißer oder hellbeiger Farbe. Nach der Kristallisation wird die Schale mit dem Inhalt 30 Minuten lang im Wasserbad erhitzt, um die Feuchtigkeitsreste zu entfernen, dann abgekühlt, die entstandene Masse mit einer Klinge abgetrennt und zerkleinert und zum Waschen vorbereitet.
Das vorbereitete Aceton wird auf die niedrigstmögliche Temperatur abgekühlt und das entstandene Produkt mit einer kleinen Menge in einem Mörser zermahlen. Das Aceton wird gefiltert. In der Regel entsteht dabei ein vollkommen weißes Pulver, das direkt im Filter mit einer kleinen Menge Aceton gespült wird, das Aceton wird gefiltert, das entstandene Produkt wird mindestens eine Stunde lang im Wasserbad getrocknet, wobei die Mahlklumpen getrocknet werden (dabei entsteht ein charakteristisches "Knarren").
Die Ausbeute dieser Stufe beträgt etwa 80%.
Der Mechanismus dieser Reaktionen ist gut bekannt:
- In der ersten Stufe wird Brom in Benzol an Propiophenon gebunden, man erhält alpha-Brompropiophenon;
- in der zweiten Stufe wird Brom durch eine Aminogruppe ersetzt, man erhält Cathinon (wenn Ammoniak als Amin verwendet wird) oder Methcathinon (wenn Methylamin verwendet wird);
- Natriumborhydrid zu Phenylpropanolamin (PPA) oder Ephedrin reduzieren.
Dieser Artikel beschreibt die Synthese und Isolierung von Ephedrin.
HERSTELLUNG VON ALPHA-BROMPROPIOPHENON AUS PROPIOPHENON UND BROM.
Zu einer Lösung von 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) Propiophenon in 120 ml Benzol in einem Liter-Flachkolben, der mit einem umgekehrten Kühlschrank verschlossen ist (fließendes Wasser ist nicht erforderlich), gibt man tropfenweise 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) Brom mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Masse Zeit hat, sich zu verfärben (zuerst einige Tropfen zugeben, warten, bis sie sich verfärbt, wenn dies nicht geschieht, wird die Masse leicht erhitzt). Die Reaktion ist exotherm, die Zugabe sollte so schnell erfolgen, dass die Temperatur 35...40 Grad nicht überschreitet. Während der Zugabe des Broms färbt sich die Masse leicht gelblich, und aus dem Kolben steigt eine unheilvolle Art von Rauch auf. Es ist das stärkste Tränengas!
Nach Zugabe des gesamten Broms wird die Lösung weitere 30 Minuten lang gerührt, dann wird die Alkalilösung vorsichtig zugegeben, bis die Schaumbildung aufhört. In diesem Fall wird die Mischung leicht erwärmt, und die Farbe ist viel heller. Sofort werden ca. 100...200 ml Wasser zugegeben, alles wird gründlich gemischt (gewaschen), die Wasserschicht (Boden) wird abgetrennt und verworfen, die Benzollösung des alpha-Brompropiophenons wird in der zweiten Stufe in der Form verwendet, in der sie entstanden ist. Die Ausbeute des Produkts beträgt etwa 95 %.
SYNTHESE VON METHCATHINON.
In einem Kolben mit einer Benzollösung von alpha-Brom-Propiophenon werden 50 ml Wasser (optional - nicht vollständig wählen Sie Wasser aus dem Waschen nach der ersten Stufe) und innerhalb von zwölf Stunden, in drei bis vier Dosen - eine wässrige Lösung von Methylamin hinzugefügt. Methylamin ist genug 1,5...2 Äquivalent (mit diesen Tabs - etwa 0,4 mol), so dass die Menge ist wie folgt: 40 ml einer 40%igen Lösung oder 50 ml einer 30%igen Lösung. Wenn kein wässriges Methylamin vorhanden ist, wird anstelle von Wasser eine wässrige Lösung von Methylaminhydrochlorid in einer Menge von 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) gegossen und während der Reaktion eine wässrige Alkalilösung zugegeben: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH oder 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), die gleich viel wie Methylaminhydrochlorid enthalten.
Während der gesamten Reaktionszeit wird das Gemisch gerührt, damit sich die Schichten nicht trennen, wobei der Kolben mit einem Korken verschlossen werden muss, um das Auslaufen von Methylamin zu verhindern. Die Temperatur wird leicht über der Raumtemperatur gehalten, etwa 30 Grad. Gleichzeitig ändert sich die Farbe langsam in einen gelblicheren Farbton, der am Ende orangefarbene Schattierungen annimmt. Nach dieser Zeit wird der Korken durch einen umgekehrten Kühlschrank ersetzt, eine wässrige Lösung von 10...12 g NaOH (oder 14...16 g KOH) hinzugefügt und die Mischung einmal auf 70 Grad erhitzt. In diesem Fall verdrängen die Alkalien das überschüssige Methylamin, die Farbe wird stärker gesättigt, die Lösung ist kein Tränenbildner mehr.
Die Lösung wird abgekühlt, die Wasserschicht (Boden) wird abgetrennt und weggeworfen. Die Benzollösung wird einmal mit einer schwachen wässrigen Kochsalzlösung und einmal mit Wasser, das ungefähr dem Volumen des Benzols entspricht, gewaschen und in der Form, in der sie entstanden ist, zur nächsten Stufe des Prozesses geschickt. Wer möchte, kann Methcathinon zugeben.
HERSTELLUNG VON EPHEDRIN AUS EPHEDRON (METHCATHINON).
In die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Benzollösung von Methcathinon gibt man unter intensivem Rühren in kleinen Portionen 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) sorgfältig zerkleinertes Natriumborhydrid (NaBH4). Bei der Zugabe jeder Portion nach etwa 5 bis 10 Minuten beginnen Exothermie und Schaumbildung, so dass die Zugabe unter Berücksichtigung dieses Faktors langsam durchgeführt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird der Kolben mit einem umgekehrten Kühlschrank verschlossen und die entstandene Suspension den ganzen Tag lang bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Am Ende wird die Lösung einmal auf 30...50 Grad erhitzt, drei Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten und abgekühlt. Die Farbe der Mischung bleibt lange Zeit unverändert, zum Schluss wird sie heller, Orangetöne verschwinden.
Dem Gemisch wird eine konzentrierte wässrige Alkalilösung (KOH oder NaOH) zugesetzt, um die Filtration der Borhydridsuspension zu erleichtern. Die Zugabe erfolgt in kleinen Portionen, während die Suspension für 10...15 Minuten reagiert, aufquillt und sich am Boden absetzt. Wenn man zu viel hinzufügt - dann löst sich die Suspension auf, was unerwünscht ist. Nachdem sich die filtrierte Masse am Boden gebildet hat, wird die Flüssigkeit filtriert, der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Benzol gespült. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit kaltem Wasser gewaschen und dann unter Rühren tropfenweise mit Essigsäure versetzt (Essig 70% ist geeignet). In diesem Fall zerfallen die Reste des Borhydrids unter Freisetzung von Gas, das für das Auge spürbar ist. Dabei wird Boran, ein giftiges Gas, freigesetzt, also Vorsicht. Die Zugabe von Essigsäure ist abgeschlossen, wenn die Gasfreisetzung aufhört, wird das Gemisch noch 30 Minuten lang gerührt, und das Produkt beginnt freigesetzt zu werden.
Die Ausbeute dieser Stufe - etwa 75%.
AUSFÄLLUNG VON EPHEDRINHYDROCHLORID.
Die Zuteilung ist Standard: Säure-Base-Extraktion, Salzpflanzung, Waschen - und hier ist es, kristallines Pulver. Eine schwache wässrige Lösung von Salzsäure in einem Volumen von etwa einem Viertel des Volumens von Benzol wird gründlich mit einer gekühlten Benzollösung aus der vorherigen Stufe gemischt. Wenn die Lösung nach dem Rühren nicht leicht sauer geworden ist, fügt man weitere Säuren hinzu und mischt erneut. Gleichzeitig nimmt das Volumen der Benzolschicht ab und das Volumen der Wasserschicht zu: Das Ephedrin geht in das Salz über und wird zu Wasser. Die Wasserschicht wird abgetrennt (von unten), das Benzol wird zwei weitere Male mit leicht saurem Wasser in Portionen von einem Viertel des Benzolvolumens gewaschen. Das Benzol wird verworfen, die wässrigen Fraktionen werden vereinigt, einmal mit einer kleinen Menge Benzol (die Benzolschicht liegt oben) und einmal mit einer Portion Dichlormethan (die Dichlormethanschicht kommt von unten) 20...30 ml gewaschen. Die Lösungsmittel werden verworfen, übrig bleibt die wässrige Lösung, die heller geworden ist.
Nach dem Waschen mit Lösungsmitteln wird Ephedrinhydrochlorid in kleinen Portionen zu den Alkalien in trockener Form zugegeben und beim Abkühlen gelöst (exotherm). Gleichzeitig hellt sich die Farbe auf, das Gemisch wird trübe, und bei einer ausreichend alkalischen Reaktion (pH>11) wird Ephedrin abgetrennt - die Base in Form von gelbem Öl und Suspension. Die Ephedrinbase wird in drei Portionen Dichlormethan extrahiert (die erste - 50 ml, die zweite und dritte - je 20 ml), wobei sich an der Grenze der Schichten eine Emulsion bildet, die durch Passieren des Filters gebrochen wird. Die wässrige Schicht wird verworfen, die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit einer schwachen Kochsalzlösung und einmal mit Wasser gewaschen und das Dichlormethan, vorzugsweise unter vermindertem Druck, destilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropylalkohol (IPA) gelöst, das Kobla wird mit 20 ml IPA gespült, die Alkohollösungen werden vereinigt. Unter Rühren wird tropfenweise konzentrierte Salzsäure (mindestens 35 %) zugegeben, bis eine kaum merkliche saure Reaktion erreicht ist. Die Farbe der Lösung ändert sich nicht wesentlich und bleibt gelb.
Der Alkohol wird im Wasserbad eingedampft, die verbleibende dickflüssige Masse wird mit einer neuen Portion IPA 20...40 ml verdünnt, aufgelöst und zur Trockne eingedampft. Am Ende des Verfahrens versucht man, das Produkt zu kristallisieren, indem man es gleichmäßig über der Verdampfungsschale verteilt, abkühlt und einen Frischluftstrom zuführt. Es kristallisiert ohne Probleme und bildet eine deutlich aufgehellte Kruste von fast weißer oder hellbeiger Farbe. Nach der Kristallisation wird die Schale mit dem Inhalt 30 Minuten lang im Wasserbad erhitzt, um die Feuchtigkeitsreste zu entfernen, dann abgekühlt, die entstandene Masse mit einer Klinge abgetrennt und zerkleinert und zum Waschen vorbereitet.
Das vorbereitete Aceton wird auf die niedrigstmögliche Temperatur abgekühlt und das entstandene Produkt mit einer kleinen Menge in einem Mörser zermahlen. Das Aceton wird gefiltert. In der Regel entsteht dabei ein vollkommen weißes Pulver, das direkt im Filter mit einer kleinen Menge Aceton gespült wird, das Aceton wird gefiltert, das entstandene Produkt wird mindestens eine Stunde lang im Wasserbad getrocknet, wobei die Mahlklumpen getrocknet werden (dabei entsteht ein charakteristisches "Knarren").
Die Ausbeute dieser Stufe beträgt etwa 80%.
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