Σύνθεση μεθυλφαινιδάτης (Ritalin)

[G.Patton]

Εισαγωγή

Η μέθοδος σύνθεσης της μεθυλφαινιδάτης (Ritalin, Concerta) μπορεί να διδαχθεί σε αυτό το θέμα. Πρόκειται για τον απλούστερο τρόπο παραγωγής αυτής της ουσίας που δεν απαιτεί περίτεχνα γυάλινα σκεύη, εξοπλισμό και ειδικές συνθήκες, όπως υψηλή πίεση, αδρανή ατμόσφαιρα ή εξαιρετικά χαμηλές ή υψηλές θερμοκρασίες. Το δυσκολότερο πρόβλημα αυτής της σύνθεσης είναι οι σπάνιες πρόδρομες ουσίες, όπως η 1-φαινυλο-2-(πιπεριδιν-1-υλ)αιθανόνη-1,2-διόνη. Παρ' όλα αυτά, μπορείτε να τα αγοράσετε σε ειδικά καταστήματα.

Τέσσερα ισομερή της μεθυλφαινιδάτης είναι δυνατά, καθώς το μόριο έχει δύο χειρόμορφα κέντρα. Διακρίνονται ένα ζεύγος θρεο-ισομερών και ένα ζεύγος ερυθρο-ισομερών, από τα οποία κυρίως η δ-θρεο-μεθυλοφαινιδάτη εμφανίζει τις φαρμακολογικά επιθυμητές επιδράσεις. Τα ερυθροδιαστερεομερή είναι πιεστικές αμίνες, ιδιότητα που δεν μοιράζονται με τα θρεοδιαστερεομερή. Όταν το φάρμακο εισήχθη για πρώτη φορά, πωλούνταν ως μείγμα 4:1 των ερυθρο:θρεο διαστερεομερών, αλλά αργότερα αναδιαμορφώθηκε ώστε να περιέχει μόνο τα θρεο διαστερεομερή. Ο όρος "TMP" αναφέρεται σε ένα θρεο προϊόν που δεν περιέχει ερυθρο διαστερεομερή, δηλαδή (±)-θρεο-μεθυλοφαινιδάτη. Δεδομένου ότι τα θρεο-ισομερή ευνοούνται ενεργειακά, είναι εύκολο να επιμεριστεί οποιοδήποτε από τα ανεπιθύμητα ερυθρο-ισομερή. Το φάρμακο που περιέχει μόνο δεξιόστροφη μεθυλοφαινιδάτη ονομάζεται μερικές φορές d-TMP, αν και αυτή η ονομασία χρησιμοποιείται μόνο σπάνια και αναφέρεται πολύ συχνότερα ως δεξιόστροφη μεθυλοφαινιδάτη, d-MPH ή d-τριo-μεθυλοφαινιδάτη.

Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.

• Φιάλη στρογγυλού πυθμένα με τρεις λαιμούς,
• Μαγνητικόςαναδευτήρας,
• Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
• Εργαστηριακή ζυγαριά,
• Φιάλη Buchner και χωνί (ή μικρό φίλτρο Schott),
• Περιστροφικός εξατμιστής,
• Πηγή κενού,
• Ποτήρια ζέσεως,
• Γυάλινη ράβδος,
• Παγωμένο υδατόλουτρο,
• Συσκευή ξηρού αερίου HCl,
• Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
• ΚιτTLC (προαιρετικό),
• Χωνί διαχωρισμού,
• Συμβατικό χωνί,
• Χαρτί φίλτρου,
• Κιτχρωματογραφίας φλας,
• Θερμόμετρο εργαστηριακής ποιότητας (-10 °C έως 50 °C) με προσαρμογέα φιάλης,
• Χωνί στάγδην,
• Φιάλες Erlenmeyer.

Αντιδραστήρια.

• 1-φαινυλ-2-(πιπεριδιν-1-υλ)αιθάνιο-1,2-διόνη,
• p-τολουλενοσουλφονυδραζίδιο,
• Αέριο υδροχλωρικό οξύ (HCl) άνυδρο,
• Διαιθυλαιθέρας (Et2O),
• Αιθανόλη (EtOH),
• Τολουόλιο,
• Τερτοβουτοξείδιο του καλίου,
• Τερτ-βουτανόλη,
• Αποσταγμένο νερό (H2O),
• Χλωριούχο νάτριο (NaCl),
• Οξικός αιθυλεστέρας (EtOAc),
• Θειικό μαγνήσιο (MgSO4),
• Μεθανόλη (MeOH).

Υδροχλωρικό μεθυλφαινιδάτη [υδροχλωρικό μεθυλφαινυλο(πιπεριδιν-2-υλ)οξικό άλας]
Σημείο ζέσεως: 327,6 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξεως: 224-226 °C-
Μοριακό βάρος: 269,767 g/mol-
Πυκνότητα: 1,1±0,1 g/mL (20 °C)-
Αριθμός CAS: 298-59-9.

Διαδικασίες

Βήμα 1: Σε διάλυμα 1-φαινυλο-2-(πιπεριδιν-1-υλ)αιθαν-1,2-διόνης (1) σε διμεθοξυαιθάνιο προστέθηκε p-τολουλενοσουλφονυδραζίδιο (2) (1,1 ισοδύναμο) σε θερμοκρασία δωματίου. Το διάλυμα αυτό ψύχθηκε στους 0 °C και αέριο άνυδρο HCl φυσούσε μέσω του διαλύματος για 30 δευτερόλεπτα. Το μείγμα της αντίδρασης επαναρροφήθηκε απαλά για 3-12 ώρες με ψυκτήρα επαναρροής (όπως προσδιορίστηκε με παρακολούθηση μέσω TLC). Το διάλυμα ψύχθηκε αρχικά σε θερμοκρασία δωματίου, οπότε σχηματίστηκε ίζημα και στη συνέχεια ψύχθηκε περαιτέρω στους 0 °C. Προστέθηκε διαιθυλαιθέρας για να προκληθεί περισσότερη κρυστάλλωση. Το ίζημα συλλέχθηκε με διήθηση, πλύθηκε με κρύο αιθέρα και στη συνέχεια αφέθηκε να στεγνώσει στον αέρα για να δώσει καθαρή τοσιλϋδραζόνη (3). Η τοσιλυδραζόνη ανακρυσταλλώθηκε σε αιθέρα:αιθανόλη (3:1) για να δώσει βελονοειδείς κρυστάλλους του (3) (80%): Σημείο τήξης: 191 °C.

Βήμα 2: Σε διάλυμα τοσιλϋδραζονίου (3 ) σε τολουόλιο προστέθηκε διάλυμα 1 Μ τέρτ-βουτοξειδίου του καλίου σε τέρτ-βουτανόλη (1,1 ισοδύναμο) σταδιακά σε θερμοκρασία δωματίου. Το μείγμα θερμάνθηκε σε επαναρροή και παρακολουθήθηκε τόσο με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (TLC) όσο και με το χρώμα του μείγματος αντίδρασης. Το αρχικά κίτρινο διάλυμα μετατρέπεται σε έντονο πορτοκαλί καθώς σχηματίζεται η διαζονική ένωση. Μετά από 30 λεπτά επαναρροής, το διάλυμα επανέρχεται σε κίτρινο χρώμα και η TLC δεν έδειξε καμία αρχική ύλη. Το μείγμα της αντίδρασης πλένεται με νερό (2 φορές) και στη συνέχεια πλένεται με άλμη. Τα υδατικά τμήματα συνδυάζονται και εκχυλίζονται με οξικό αιθυλεστέρα. Τα οργανικά εκχυλίσματα συνδυάζονται, ξηραίνονται σε MgSO4, φιλτράρονται και εξατμίζονται. Το προκύπτον έλαιο ή ημιστερεό προϊόν καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης flash. Περαιτέρω καθαρισμός με ανακρυστάλλωση από αιθέρα έδωσε ένα μόνο διαστερεομερές ως λευκούς κρυστάλλους του (4) ( 60%- θρεο:ερυθρο 6:1): Σημείο τήξης: 87 °C.

Βήμα 3: Σε διάλυμα Β-λακτάμης (4 ) σε MeOH στους 0 °C, διοχετεύθηκε απαλά αέριο άνυδρο HCl μέσω του διαλύματος για περίπου πέντε λεπτά. Το μείγμα της αντίδρασης αφέθηκε να αναδευτεί σε θερμοκρασία δωματίου για 1-5 ώρες (έως ότου εξαφανιστεί όλη η αρχική ύλη με TLC). Ο διαλύτης εξατμίστηκε και το στερεό που προέκυψε διηθείται με αιθέρα. Το υπόλευκο στερεό συλλέχθηκε με διήθηση και πλύθηκε με αιθέρα για να δώσει ένα άλας αμίνης. Αυτό ανακρυσταλλώθηκε σε αιθέρα MeOH για να δώσει λευκούς κρυστάλλους του (5) ( 86%)- σημείο τήξης: 206 °C.

 

[BakingBad]

Πολύ ενδιαφέρον θέμα.
Γνωρίζετε έναν τρόπο σύνθεσης

• 1-φαινυλ-2-(πιπεριδιν-1-υλ)αιθανόνη-1,2-διόνη; (αιθάνιο αντί αιθανόνης;)

 

[G.Patton]

Ναι, σας ευχαριστώ για τη σημείωση!
1-(φαινυλογλυοξυλ)πιπεριδίνη

Το φαινυλογλυοξυλικό μεθύλιο (12,5 kg, 76,1 mol, 1 eq) προστέθηκε σταγόνα προς σταγόνα σε αναδευόμενο μείγμα πιπεριδίνης (19,45 kg, 228 mol, 3 eq) και μεθανόλης (5,0 L) για 3,5 ώρες ώστε η θερμοκρασία να διατηρηθεί στους 45-55 °C). Το μείγμα αναδεύτηκε στην ίδια θερμοκρασία για 30 λεπτά και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της νύχτας στους +4 °C. Το κατακρημνισμένο στερεό διηθήθηκε, ξεπλύθηκε στο φίλτρο με κρύα μεθανόλη (5 L) και ξηράνθηκε υπό μειωμένη πίεση μέχρι σταθερού βάρους για να δώσει 15,90 kg (απόδοση 96%) 1-(φαινυλογλυοξυλ)πιπεριδίνης με καθαρότητα 99,9% με GC.

 

[Chefy77]

Έι, φτιάχνετε 4f ή οτιδήποτε άλλο stinger

 

[ossi]

Κάποιος μου έφερε ένα κίτρινο υγρό και μου είπε ότι είναι μεθυλφαινιδάτη βάση.
Ξέρει κάποιος πώς κρυσταλλώνεται;

 

[ossi]

πώς το κάνετε αυτό;

 

[G.Patton]

Είναι καθαρή ελεύθερη βάση ή διάλυμα σε διαλύτη;

 

[ossi]

i think pur free base.
Λίγο παχύρρευστο λάδι

 

[ossi]

Όταν αναμιγνύεται με αιθανόλη, συσσωματώνεται αμέσως σε μια μάζα που μοιάζει με ζελέ. σχεδόν δεν αναμιγνύεται με αιθανόλη

 

[G.Patton]

Αυτό σημαίνει ότι πρέπει να προσθέσετε μικρή ποσότητα αιθέρα σε στερεούς κρυστάλλους με ίχνη ελαίου, προκειμένου να λάβετε πιο κρυσταλλικό προϊόν. Νομίζω ότι έχετε κάτι διαφορετικό, διότι η μεθυλφαινιδάτη είναι στερεή σε θερμοκρασία δωματίου. Πρέπει να διευκρινίσετε τι έχετε.

 

[ossi]

ακόμα το δοκιμάζω αυτό, Δεν είναι πια χυλός, αλλά κοκκώδης, το βλέπω όταν το ανακατεύω.
Ανακατεύω για μεγάλο χρονικό διάστημα με αιθανόλη και ρίχνω H2SO4

 

[G.Patton]

Έχετε φτάσει στο pH 5,5-6, σωστά; Πώς μετρήσατε την ποσότητα H2SO4;

 

[ossi]

yes

Το έκανα με την αίσθηση, όπως ακριβώς και με την αμφική βάση.

 

[G.Patton]

Έχετε την υπερδύναμη να μετράτε το pH με τα συναισθήματα; pH man

 

[ossi]

Δεν ήξερα πόσο οξύ έπρεπε να στάξω και έτσι πήγα με βάση την αίσθηση

 

[cokemuffin]

Θα παίρνατε άλλους εστέρες του ριταλινικού οξέος αν κάνατε το τελευταίο βήμα σε άλλους διαλύτες (IPA = ισοπροπυλοφαινιδικό οξύ, EtOH = αιθυλοφαινιδικό οξύ κ.λπ.);

 

[G.Patton]

Γεια σας, ναι, θα το κάνετε.

 

[cokemuffin]

Θα μπορούσατε να το κάνετε και με έναν εστέρα ριταλινικού οξέος; Θα υπέθετα ότι ως παράδειγμα θα μπορούσατε απλά να υδρολύσετε το HCl του μεθυλοφαινιδικού HCl με NaOH σε ipa για να πάρετε το άλας νατρίου του ριταλινικού οξέος, στη συνέχεια απλά να προσθέσετε υδροχλωρικό οξύ στο διάλυμα για να πάρετε το HCl του ισοπροπυλοφαινιδικού HCl, να κορεσθεί το διάλυμα με NaCl για να σπρώξετε το IPH έξω από το νερό και να αφήσετε το διάλυμα να σχηματίσει δύο στρώματα, από τότε να μεταγγίσετε το ανώτερο στρώμα και να αφήσετε το IPH να κρυσταλλωθεί από αυτό (αφήστε τον διαλύτη να εξατμιστεί). Αλλά αυτό είναι απλώς μια υπόθεση, οπότε θα μπορούσε να λειτουργήσει;

 

[Chefy77]

Συγγνώμη, αυτό το σχόλιο προοριζόταν για σένα. Έχεις κάνει ποτέ 4f;

 

[G.Patton]

Γεια σας. Το NaOH σε IPA θα καταστρέψει εντελώς το ritalin*HCl σας. Μπορείτε να πάρετε ελεύθερη βάση της ριταλίνης με υδατικό NaOH και στη συνέχεια να πραγματοποιήσετε εστεροποίηση.

 

[Chefy77]

Γαμώτο, ζω στο 4f, δεν έχω δοκιμάσει ποτέ το ritalin, αλλά έχω ακούσει ότι είναι παρόμοιο.