Introducción
Estos precursores son sustancias controladas o reguladas en muchas jurisdicciones. Por lo tanto, el uso de precursores no controlados ofrece a los operadores de laboratorios clandestinos una estrategia para reducir el riesgo asociado a la detección. El catecol (1) es un reactivo químico común que se sintetiza a escala industrial con aplicaciones en la síntesis de fragancias, pesticidas, fármacos y tintes. El desvío de catecol hacia actividades ilícitas es, por tanto, muy factible. El safrol (4), un material de partida habitual para la producción de MDMA, es un producto natural que se obtiene del aceite de sasafrás y también se utiliza para la producción industrial de fragancias, aromas y algunos insecticidas. Se ha investigado la síntesis de safrol a partir de precursores sintéticos, incluido el catecol, como medio para reducir la dependencia de fuentes naturales variables. Este artículo presenta un método sintético de producción de MDP2P (6) a partir de catecol vía safrol, cuyas vías de reacción se muestran en el siguiente esquema. La síntesis del safrol se representa mediante una reacción con dos condiciones diferentes y rendimientos ligeramente distintos. La síntesisde MDP2P a partir de safrol se realizó mediante los dos métodos más comunes utilizados en los laboratorios clandestinos: la oxidación Wacker del safrol (ruta 1) con unrendimiento del 78% (de esta reacción) y la isomerización del safrol y la oxidación perácida y deshidratación ácida del isosafrol (ruta 2) con un rendimiento del 57% (de ambas reacciones de la ruta 2).
Equipo y material de vidrio.
- Matraces de fondo redondo de tres bocas de 100 mL y 1 L;
- Condensador de reflujo;
- Agitador magnético calentado;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Termómetro de laboratorio (10 °C a 200 °C) con adaptador para matraz;
- Evaporador rotativo;
- Fuente de vacío;
- Baño de agua;
- Barra de vidrio;
- Vasos de 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2
- Matraces Erlenmeyer de 250 mL x2 y 100 mL;
- Matraz Buchner de 1 L y embudo;
- Embudo de decantación de 1 L, 250 mL para [1];
- Embudo convencional;
- Embudo de goteo de 100 mL;
- Jeringa de plástico o vidrio de 10 mL.
- Método [1]
- Globo de nitrógeno o argón 10-20 L (1 atm) es suficiente;
- Matraz en forma de pera de 10 mL.
- Método[2]
- Baño de aceite.
- Matraces de fondo redondo de 500 mL x2.
- Destilación al vacío.
- (Ruta 1)
- Matraz en forma de pera de 10 mL.
- (Ruta 2)
- Matraz en forma de pera de 50 mL.
Reactivos.
- Catecol 20,0 g, 182 mmol;
- Hidróxido sódico 100 g;
- Dimetilsulfóxido (DMSO) 200 mL;
- Diclorometano (CH2Cl2) 40 mL, 626 mL;
- Agua destilada (H20) 1,5 L;
- Éter dietílico (Et2O) 1140 mL;
- Sulfato de sodio (Na2SO4) o sulfato de magnesio (MgSO4) anhidro ~200 g;
- Ácido acético glacial 2,6 mL, 45 mmol;
- Metanol (MeOH) 16 mL;
- Ácido bromhídrico (HBr) 6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol;
- Peróxido de hidrógeno (H2O2) 6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol;
- Disolución de bisulfito sódico (NaHSO3) 10 mL 10% aq. [En su lugar puede utilizarse bicarbonato sódico sol;]
- Bicarbonato sódico (NaHCO3) 20 g;
- Ácido clorhídrico (HCl) conc. ~60 mL
- Metanol 10 mL;
- Cloruro sódico (NaCl) 30 g;
- Bromuro de alilo 40 mL (0,47 moles) [2] o 4,0 mL, 46 mmol [1];
- Tetrahidrofurano (THF) 170 mL anhidro;
- Magnesio (Mg) 0,60 g, 25 mmol [1 ] o 10-11g [2].
- Método [1]
- Disolución 1,5 M de DIBAH en ciclohexano (0,10 mL, 150 mmol);
- Solución saturada de cloruro amónico (NH4Cl), 20 mL.
- Método [2]
- Cristal de yodo (I2);
- Dibromometano (CH2Br2) 2 mL;
- Yoduro de cobre(I) 0,5 g;
- Solución de amoniaco (NH4OH) 80 mL 25%;
- Éter dietílico 800 mL.
- (Ruta 1)
- Cloruro de paladio (II) (PdCl2) 12 mg, 68 mmol;
- p-Benzoquinona 0,85 g, 7,9 mmol.
- (Ruta 2)
- Solución acuosa 3 M de hidróxido potásico (KOH);
- 1-Butanol 10 mL, 30 mmol;
- Peróxido de hidrógeno (H2O2) 2,0 mL, solución acuosa 9,9 M, 20 mmol;
- Ácido fórmico 10 mL, 23,6 M, 240 mol;
- Acetona 6 mL;
- Ácido sulfúrico (H2SO4) 10 mL 2,8 M aq.
1-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)propan-2-ona:
Punto de ebullición: 283 - 285 °C a 760 mm Hg, 156 °C a 11 mm Hg;
Punto de fusión: 87 - 88 °C;
Peso molecular: 178,185 g/mole;
Densidad: 1,211 g/mL;
Número CAS: 4676-39-5.
Procedimiento
1,3-benzodioxol (2)Se llenaron matraces de fondo redondo de tres bocas de 1 L con condensador de reflujo, agitador magnético/de superficie y termómetro con catecol (1) (20,0 g, 182 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido sódico (30 mL, 19,4 M, 582 mmol) que se disolvieron en 200 mL de dimetilsulfóxido. La solución verde resultante se calentó a 90-100°С. Se añadió diclorometano (40 mL, 626 mL) gota a gota a la disolución, que se calentó a reflujo a 90-100°С durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla y se añadieron 200 mL de agua. La mezcla se decantó y el producto se extrajo con éter dietílico (3 x 200 mL). Los extractos de éter dietílico se lavaron con 3 x 200 mL de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se decantaron. El disolvente se eliminó con un rotavapor, produciendo un aceite marrón claro. Rendimiento: 14,8 g (66,7%).
5-bromo-1,3-benzodioxol (3)
El 1,3-benzodioxol (2) (6,00 mL, 52,2 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido acético glacial (2,6 mL, 45 mmol), 16 mL de metanol y 2 mL de agua en matraces de fondo redondo de tres bocas de 100 mL con condensador de reflujo, agitador magnético y termómetro era. A continuación, se añadió gota a gota ácido bromhídrico (6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol) a la disolución, asegurándose de que la temperatura se mantenía por debajo de 25°С. La solución se calentó hasta aproximadamente 35°С, y se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol), asegurándose de que la temperatura no superaba los 50°С. La solución resultante se agitó a 40-50°С durante 3 h y se dejó enfriar. La capa orgánica roja se extrajo con éter dietílico (1 x 40 mL) y se lavó con 10 mL de solución acuosa de bisulfito sódico al 10%. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, produciendo un aceite naranja. Rendimiento: 8,95 g (85,2%).Safrol [5-(2-Propen-1-il)-1,3-benzodioxol] (4)
[Método 1]
La siguiente reacción de Grignard se llevó a cabo en un matraz seco en forma de pera de 10 ml bajo nitrógeno. Se agitaron en 20 mL de THF anhidro magnesio (0,60 g, 25 mmol), 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) y una disolución 1,5 M de DIBAH en ciclohexano (0,10 mL, 150 mmol). Se añadió gota a gota 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) (2,60 mL, 21,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La solución se extrajo con una jeringa y se añadió gota a gota a bromuro de alilo (4,0 mL, 46 mmol) en un baño de hielo. La disolución se agitó durante 24 h y la reacción se apagó añadiendo 20 mL de agua y 20 mL de cloruro amónico saturado. El producto se extrajo con 3 x 80 m L deéter dietílico y se lavó con 3 x 100 mL de agua. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, produciendo un aceite marrón. Rendimiento: 3,30 g (82,1%).
[Método 1]
La siguiente reacción de Grignard se llevó a cabo en un matraz seco en forma de pera de 10 ml bajo nitrógeno. Se agitaron en 20 mL de THF anhidro magnesio (0,60 g, 25 mmol), 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) y una disolución 1,5 M de DIBAH en ciclohexano (0,10 mL, 150 mmol). Se añadió gota a gota 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) (2,60 mL, 21,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La solución se extrajo con una jeringa y se añadió gota a gota a bromuro de alilo (4,0 mL, 46 mmol) en un baño de hielo. La disolución se agitó durante 24 h y la reacción se apagó añadiendo 20 mL de agua y 20 mL de cloruro amónico saturado. El producto se extrajo con 3 x 80 m L deéter dietílico y se lavó con 3 x 100 mL de agua. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, produciendo un aceite marrón. Rendimiento: 3,30 g (82,1%).
[Método 2]
En un matraz de 500 mL (inmerso en un agitador magnético / baño de aceite) se colocan 10-11 g de virutas de magnesio, y 150 mL de tetrahidrofurano (recién destilado de sodio). Después de añadir un poco de cristal de yodo y 2 mL de dibromometano para iniciar la reacción de Grignard, se añaden los 72 g de 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) para mantenerlo a reflujo suave. Para la puesta en marcha, se recomienda calentar el baño a 50 °C. Después de la adición, que dura unos 60 min, se agita el conjunto y se mantiene a reflujo 1 h, y el líquido marrón se decanta rápidamente a un matraz muy seco de 500 mL con embudo de decantación y refrigerante de reflujo. Las virutas de magnesio se lavan con 20 mL adicionales de THF seco, el lavado se añade a la disolución de Grignard. Se añade un poco (0,5 g) de yoduro de cobre(I) y, enfriando en un baño de hielo, se añaden gota a gota 40 mL (0,47 moles) de bromuro de alilo, la temperatura interna no debe superar los 40 °C. Después de reposar toda la noche, seguida de 1 h de reflujo, la mezcla de reacción se suspende en una disolución de 20 mL de ácido clorhídrico al 37% en 500 mL de agua y se añade a 80 mL de amoniaco al 25%, y la disolución se destila con vapor como se ha indicado anteriormente. Después de recoger 2 L de destilado, se acidifica hasta rojo congo (pH 4) con ácido clorhídrico, se satura con sal de mesa y se extrae con 4x200 mL de éter.Los extractos combinados se secan con hidróxido sódico (o MgSO4), se evaporan (rotavap) y el residuo se recoge en éter, lavándose a fondo con hidróxido sódico. Una vez seco (sulfato sódico), se filtra, se lava con 20 mL de éter y se evaporan los extractos combinados. El residuo se destila al vacío , obteniéndose 39 g (67% de la teoría) de safrol, que hierve a 120-130 °C (20-25 mm Hg). Aceite incoloro y de olor típico.
MDP2P (6) (Ruta 1)
El safrol (1,00 g, 6,17 mmol) se disolvió en 1 mL de metanol en un matraz en forma de pera de 10 mL y se añadió gota a gota a una mezcla de cloruro de paladio (II) (12 mg, 68 mmol), p-benzoquinona (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL de metanol y 0,5 mL de agua. La mezcla resultante se agitó durante 3 h y se filtró. Al filtrado se le añadieron 10 mL de ácido clorhídrico 3,2 M. El producto se extrajo con 3x 20 mL de diclorometano y se lavó con 2 x 20 mL de una disolución saturada de bicarbonato sódico, 2x 20 mL de hidróxido sódico 1,3 M y 2 x 20 mL de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico (o magnésico) anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, obteniéndose un aceite marrón. Rendimiento: 857 mg (78,0 %).
En un matraz de 500 mL (inmerso en un agitador magnético / baño de aceite) se colocan 10-11 g de virutas de magnesio, y 150 mL de tetrahidrofurano (recién destilado de sodio). Después de añadir un poco de cristal de yodo y 2 mL de dibromometano para iniciar la reacción de Grignard, se añaden los 72 g de 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) para mantenerlo a reflujo suave. Para la puesta en marcha, se recomienda calentar el baño a 50 °C. Después de la adición, que dura unos 60 min, se agita el conjunto y se mantiene a reflujo 1 h, y el líquido marrón se decanta rápidamente a un matraz muy seco de 500 mL con embudo de decantación y refrigerante de reflujo. Las virutas de magnesio se lavan con 20 mL adicionales de THF seco, el lavado se añade a la disolución de Grignard. Se añade un poco (0,5 g) de yoduro de cobre(I) y, enfriando en un baño de hielo, se añaden gota a gota 40 mL (0,47 moles) de bromuro de alilo, la temperatura interna no debe superar los 40 °C. Después de reposar toda la noche, seguida de 1 h de reflujo, la mezcla de reacción se suspende en una disolución de 20 mL de ácido clorhídrico al 37% en 500 mL de agua y se añade a 80 mL de amoniaco al 25%, y la disolución se destila con vapor como se ha indicado anteriormente. Después de recoger 2 L de destilado, se acidifica hasta rojo congo (pH 4) con ácido clorhídrico, se satura con sal de mesa y se extrae con 4x200 mL de éter.Los extractos combinados se secan con hidróxido sódico (o MgSO4), se evaporan (rotavap) y el residuo se recoge en éter, lavándose a fondo con hidróxido sódico. Una vez seco (sulfato sódico), se filtra, se lava con 20 mL de éter y se evaporan los extractos combinados. El residuo se destila al vacío , obteniéndose 39 g (67% de la teoría) de safrol, que hierve a 120-130 °C (20-25 mm Hg). Aceite incoloro y de olor típico.
MDP2P (6) (Ruta 1)
El safrol (1,00 g, 6,17 mmol) se disolvió en 1 mL de metanol en un matraz en forma de pera de 10 mL y se añadió gota a gota a una mezcla de cloruro de paladio (II) (12 mg, 68 mmol), p-benzoquinona (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL de metanol y 0,5 mL de agua. La mezcla resultante se agitó durante 3 h y se filtró. Al filtrado se le añadieron 10 mL de ácido clorhídrico 3,2 M. El producto se extrajo con 3x 20 mL de diclorometano y se lavó con 2 x 20 mL de una disolución saturada de bicarbonato sódico, 2x 20 mL de hidróxido sódico 1,3 M y 2 x 20 mL de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico (o magnésico) anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, obteniéndose un aceite marrón. Rendimiento: 857 mg (78,0 %).
Síntesis de isosafrol (5) (ruta 2)
El safrol (1,40 g, 8,63 mmol) se disolvió en una disolución 3 M de hidróxido potásico en 1-butanol (10 mL, 30 mmol). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó enfriar. A la disolución se añadieron 10 mL de una disolución 1,6 M de ácido clorhídrico. El producto se extrajo con 3 x 40 mL de éter dietílico y se lavó con 3 x 40 mL de agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, obteniéndose un aceite marrón. Rendimiento: 1,19 g (85,0%).
El safrol (1,40 g, 8,63 mmol) se disolvió en una disolución 3 M de hidróxido potásico en 1-butanol (10 mL, 30 mmol). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó enfriar. A la disolución se añadieron 10 mL de una disolución 1,6 M de ácido clorhídrico. El producto se extrajo con 3 x 40 mL de éter dietílico y se lavó con 3 x 40 mL de agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, obteniéndose un aceite marrón. Rendimiento: 1,19 g (85,0%).
MDP2P (6) (Ruta 2)
Una disolución que contenía peróxido de hidrógeno (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) y ácido fórmico (10 mL, 23,6 M, 240 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en un matraz en forma de pera de 50 mL. Seañadió a la disolución isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) en 6 mL de acetona y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los componentes volátiles de la disolución resultante seeliminaron al vacío, dejando un residuo rojo. El residuo se redisolvió en 10 mL de metanol y se añadieron 10 mL de ácido sulfúrico 2,8 M. La disolución resultante se calentó a reflujo. La disolución resultante se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó enfriar. El producto se extrajo con 3 x 40 mL de éter dietílico y se lavó con 40 mL de agua y 40 mL de disolución saturada de bicarbonato sódico. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, produciendo un aceite marrón. Rendimiento: 538 mg (61,2 %).
Una disolución que contenía peróxido de hidrógeno (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) y ácido fórmico (10 mL, 23,6 M, 240 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en un matraz en forma de pera de 50 mL. Seañadió a la disolución isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) en 6 mL de acetona y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los componentes volátiles de la disolución resultante seeliminaron al vacío, dejando un residuo rojo. El residuo se redisolvió en 10 mL de metanol y se añadieron 10 mL de ácido sulfúrico 2,8 M. La disolución resultante se calentó a reflujo. La disolución resultante se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó enfriar. El producto se extrajo con 3 x 40 mL de éter dietílico y se lavó con 40 mL de agua y 40 mL de disolución saturada de bicarbonato sódico. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se decantaron y el disolvente se eliminó con un rotavapor, produciendo un aceite marrón. Rendimiento: 538 mg (61,2 %).
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