Introduction
La méthode de synthèse du méthylphénidate (Ritalin ; Concerta) peut être apprise dans cette rubrique. C'est la façon la plus simple de produire cette substance qui ne nécessite pas de verrerie élaborée, d'équipement et de conditions spéciales telles qu'une pression élevée, une atmosphère inerte ou des températures extrêmement basses ou élevées. Le problème le plus difficile de cette synthèse est la rareté des précurseurs tels que la 1-Phényl-2-(pipéridin-1-yl)éthanone-1,2-dione. Néanmoins, vous pouvez les acheter dans des magasins spécialisés.
Quatre isomères du méthylphénidate sont possibles, car la molécule possède deux centres chiraux. On distingue une paire d'isomères thréo et une paire d'isomères érythro, parmi lesquels le d-thréo-méthylphénidate présente principalement les effets pharmacologiques souhaités. Les diastéréoisomères érythro sont des amines pressives, une propriété que ne partagent pas les diastéréoisomères thréo. Lorsque le médicament a été introduit pour la première fois, il était vendu sous la forme d'un mélange 4:1 de diastéréomères érythro:thréo, mais il a ensuite été reformulé pour ne contenir que les diastéréomères thréo. Le terme "TMP" désigne un produit thréo qui ne contient pas de diastéréomères érythro, c'est-à-dire le (±)-thréo-méthylphénidate. Comme les isomères thréo sont énergétiquement favorisés, il est facile d'éliminer par épimérisation les isomères érythro indésirables. Le médicament qui ne contient que du méthylphénidate dextrogyre est parfois appelé d-TMP, bien que ce nom ne soit que rarement utilisé et qu'il soit beaucoup plus communément appelé dexméthylphénidate, d-MPH ou d-thréo-méthylphénidate.
Quatre isomères du méthylphénidate sont possibles, car la molécule possède deux centres chiraux. On distingue une paire d'isomères thréo et une paire d'isomères érythro, parmi lesquels le d-thréo-méthylphénidate présente principalement les effets pharmacologiques souhaités. Les diastéréoisomères érythro sont des amines pressives, une propriété que ne partagent pas les diastéréoisomères thréo. Lorsque le médicament a été introduit pour la première fois, il était vendu sous la forme d'un mélange 4:1 de diastéréomères érythro:thréo, mais il a ensuite été reformulé pour ne contenir que les diastéréomères thréo. Le terme "TMP" désigne un produit thréo qui ne contient pas de diastéréomères érythro, c'est-à-dire le (±)-thréo-méthylphénidate. Comme les isomères thréo sont énergétiquement favorisés, il est facile d'éliminer par épimérisation les isomères érythro indésirables. Le médicament qui ne contient que du méthylphénidate dextrogyre est parfois appelé d-TMP, bien que ce nom ne soit que rarement utilisé et qu'il soit beaucoup plus communément appelé dexméthylphénidate, d-MPH ou d-thréo-méthylphénidate.
Matériel et verrerie.
- Ballon à fond rond à trois cols ;
- Agitateur magnétique ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire ;
- Fiole de Buchner et entonnoir (ou petit filtre de Schott) ;
- Évaporateur rotatif;
- Source de vide;
- Béchers ;
- Baguette de verre ;
- Bain d'eau glacée ;
- Appareil à gaz sec HCl ;
- Condenseur à reflux;
- KitTLC (optionnel) ;
- Entonnoir séparateur ;
- Entonnoir conventionnel ;
- Papier filtre ;
- Kit dechromatographie flash;
- Thermomètre de laboratoire (-10 °C à 50 °C) avec adaptateur pour ballon ;
- Entonnoir à gouttes ;
- Fioles d'Erlenmeyer.
Réactifs.
- 1-Phényl-2-(pipéridin-1-yl)éthane-1,2-dione ;
- p-Toluènesulfonhydrazide ;
- Acide chlorhydrique gazeux (HCl) anhydre ;
- Éther diéthylique (Et2O) ;
- Éthanol (EtOH) ;
- Toluène;
- Tert-butoxyde de potassium ;
- Tert-butanol;
- Eau distillée (H2O) ;
- Chlorure de sodium (NaCl) ;
- Acétate d'éthyle (EtOAc) ;
- Sulfate de magnésium (MgSO4) ;
- Méthanol (MeOH).
Chlorhydrate de méthylphénidate [Chlorhydrate d'acétate de méthylphényl(pipéridin-2-yl)]
Point d'ébullition : 327,6 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 224-226 °C ;
Poids moléculaire : 269,767 g/mol ;
Densité : 1,1±0,1 g/mL (20 °C) ;
Numéro CAS : 298-59-9.
Procédures
Étape 1 : à une solution de 1-phényl-2-(pipéridin-1-yl)éthane-1,2-dione (1) dans du diméthoxyéthane, on a ajouté du p-toluènesulfonhydrazide (2 ) (1,1 équivalent) à température ambiante. Cette solution a été refroidie à 0 °C et du gaz HCl anhydre a circulé dans la solution pendant 30 secondes. Le mélange réactionnel a été doucement porté à reflux pendant 3 à 12 heures à l'aide d'un condenseur à reflux (comme déterminé par le contrôle par CCM). La solution a d'abord été refroidie à température ambiante, ce qui a entraîné la formation d'un précipité, puis elle a été refroidie à 0 °C. De l'éther diéthylique a été ajouté pour favoriser la cristallisation. Le précipité a été recueilli par filtration, lavé avec de l'éther froid, puis séché à l'air pour donner de la tosylhydrazone pure (3). La tosylhydrazone a été recristallisée dans l'éther:éthanol (3:1) pour donner des cristaux en forme d'aiguille de (3) (80%) : Point de fusion : 191 °C.
Etape 2 : A une solution de tosylhydrazone (3) dans le toluène a été ajoutée une solution 1 M de tert-butoxyde de potassium dans le tertbutanol (1.1 equiv.) goutte à goutte à température ambiante. Le mélange a été chauffé à reflux et contrôlé par chromatographie sur couche mince (CCM) et par la couleur du mélange réactionnel. La solution jaune à l'origine devient orange vif au fur et à mesure de la formation du composé diazoïque. Après 30 minutes de reflux, la solution redevient jaune et la chromatographie en couche mince ne révèle aucun produit de départ. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau (2 fois) et ensuite avec de la saumure. Les portions aqueuses sont combinées et extraites avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont combinés, séchés sur MgSO4, filtrés et évaporés. L'huile ou le semi-solide résultant a été purifié par chromatographie sur colonne flash. Une purification supplémentaire par recristallisation à partir d'éther a permis d'obtenir un seul diastéréo-isomère sous forme de cristaux blancs de (4) (60 % ; thréo:érythro 6:1) : Point de fusion : 87 °C.
Etape 3 : A une solution de B-lactame (4) dans du MeOH à 0 °C, on a fait barboter doucement du gaz HCl anhydre à travers la solution pendant environ cinq minutes. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 à 5 heures (jusqu'à ce que tout le matériel de départ ait disparu par CCM). Le solvant a été évaporé et le solide obtenu a été trituré avec de l'éther. Le solide blanc cassé a été recueilli par filtration et lavé avec de l'éther pour donner un sel d'amine. Celui-ci a été recristallisé dans l'éther MeOH pour donner des cristaux blancs de (5) (86%) ; point de fusion : 206 °C.
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Je ne savais pas quelle quantité d'acide faire couler, alors j'ai agi au feeling.