Introduzione
Il metodo di sintesi del metilfenidato (Ritalin; Concerta) può essere appreso in questo argomento. Si tratta del metodo più semplice per produrre questa sostanza che non richiede vetreria, attrezzature e condizioni speciali come alta pressione, atmosfera inerte o temperature estremamente basse o alte. Il problema più difficile di questa sintesi sono i precursori rari come l'1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanone-1,2-dione. Tuttavia, è possibile acquistarli in negozi specializzati.
Sono possibili quattro isomeri del metilfenidato, poiché la molecola ha due centri chirali. Si distinguono una coppia di isomeri treo e una coppia di eritro, da cui principalmente il d-treo-metilfenidato mostra gli effetti farmacologicamente desiderati. I diastereomeri eritro sono amine pressorie, una proprietà non condivisa con i diastereomeri treo. Quando il farmaco è stato introdotto per la prima volta, è stato venduto come una miscela 4:1 di diastereomeri eritro:treo, ma in seguito è stato riformulato per contenere solo i diastereomeri treo. "TMP" si riferisce a un prodotto treo che non contiene diastereomeri eritro, cioè (±)-treo-metilfenidato. Poiché gli isomeri treo sono energeticamente favoriti, è facile epimerizzare gli isomeri eritro indesiderati. Il farmaco che contiene solo metilfenidato destrorotatorio è talvolta chiamato d-TMP, anche se questo nome è usato solo raramente, ed è molto più comunemente indicato come desmetilfenidato, d-MPH, o d-treo-metilfenidato.
Sono possibili quattro isomeri del metilfenidato, poiché la molecola ha due centri chirali. Si distinguono una coppia di isomeri treo e una coppia di eritro, da cui principalmente il d-treo-metilfenidato mostra gli effetti farmacologicamente desiderati. I diastereomeri eritro sono amine pressorie, una proprietà non condivisa con i diastereomeri treo. Quando il farmaco è stato introdotto per la prima volta, è stato venduto come una miscela 4:1 di diastereomeri eritro:treo, ma in seguito è stato riformulato per contenere solo i diastereomeri treo. "TMP" si riferisce a un prodotto treo che non contiene diastereomeri eritro, cioè (±)-treo-metilfenidato. Poiché gli isomeri treo sono energeticamente favoriti, è facile epimerizzare gli isomeri eritro indesiderati. Il farmaco che contiene solo metilfenidato destrorotatorio è talvolta chiamato d-TMP, anche se questo nome è usato solo raramente, ed è molto più comunemente indicato come desmetilfenidato, d-MPH, o d-treo-metilfenidato.
Apparecchiature e vetreria.
- Pallone a fondo tondo a tre colli;
- Agitatore magnetico;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bilancia da laboratorio;
- Pallone Buchner e imbuto (o piccolo filtro Schott);
- Evaporatore rotante;
- Fonte di vuoto;
- Becher;
- bacchetta di vetro;
- Bagno di acqua ghiacciata;
- Apparecchio per gas HCl secco;
- Condensatore a ricaduta;
- KitTLC (opzionale);
- Imbuto separatore;
- Imbuto convenzionale;
- Carta da filtro;
- Kit percromatografia flash;
- Termometro da laboratorio (da -10 °C a 50 °C) con adattatore per matraccio;
- Imbuto a goccia;
- Matracci di Erlenmeyer.
Reagenti.
- 1-Fenil-2-(piperidin-1-il)etano-1,2-dione;
- p-Toluensolfonidrazide;
- Acido cloridrico gassoso (HCl) anidro;
- Etere dietilico (Et2O);
- Etanolo (EtOH);
- Toluene;
- Potassio terz-butossido;
- Tert butanolo;
- Acqua distillata (H2O);
- Cloruro di sodio (NaCl);
- Acetato di etile (EtOAc);
- Solfato di magnesio (MgSO4);
- Metanolo (MeOH).
Metilfenidato cloridrato [Metil fenil(piperidin-2-il)acetato cloridrato]
Punto di ebollizione: 327,6 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 224-226 °C;
Peso molecolare: 269,767 g/mol;
Densità: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
Numero CAS: 298-59-9.
Procedure
Fase 1: A una soluzione di 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etano-1,2-dione (1) in dimetossietano è stato aggiunto p-toluensolfonidrazide (2) (1,1 equivalente) a temperatura ambiente. La soluzione è stata raffreddata a 0 °C e la soluzione è stata gorgogliata con HCl anidro per 30 secondi. La miscela di reazione è stata fatta rifluire dolcemente per 3-12 ore con condensatore a riflusso (come determinato dal monitoraggio mediante TLC). La soluzione è stata raffreddata prima a temperatura ambiente, a quel punto si è formato un precipitato, e poi ulteriormente raffreddata a 0 °C. È stato aggiunto etere dietilico per indurre una maggiore cristallizzazione. Il precipitato è stato raccolto per filtrazione, lavato con etere freddo e successivamente lasciato essiccare all'aria per ottenere tosilidrazone puro (3). Il tosilidrazone è stato ricristallizzato in etere:etanolo (3:1) per ottenere cristalli aghiformi di (3) (80%): Punto di fusione: 191 °C.
Fase 2: A una soluzione di tosilidrazone (3) in toluene è stata aggiunta una soluzione 1 M di tert-butossido di potassio in tertbutanolo (1,1 equiv.) per caduta a temperatura ambiente. La miscela è stata riscaldata a riflusso e monitorata sia mediante cromatografia su strato sottile (TLC) sia mediante il colore della miscela di reazione. La soluzione originariamente gialla diventa arancione brillante con la formazione del composto diazoico. Dopo 30 minuti di riflusso, la soluzione torna a un colore giallo e la TLC non mostra materiale di partenza. La miscela di reazione viene lavata con acqua (2 volte) e poi lavata con salamoia. Le porzioni acquose vengono unite ed estratte con acetato di etile. Gli estratti organici sono stati combinati, essiccati su MgSO4, filtrati ed evaporati. L'olio o il semisolido risultante è stato purificato mediante cromatografia su colonna flash. L'ulteriore purificazione mediante ricristallizzazione da etere ha prodotto un singolo diastereomero come cristalli bianchi di (4) (60%; treo:eritro 6:1): Punto di fusione: 87 °C.
Fase 3: Ad una soluzione di B-lattame (4) in MeOH a 0 °C, è stato fatto gorgogliare delicatamente HCl anidro per circa cinque minuti. La miscela di reazione è stata lasciata agitare a temperatura ambiente per 1-5 ore (fino alla scomparsa di tutto il materiale di partenza mediante TLC). Il solvente è stato evaporato e il solido risultante è stato triturato con etere. Il solido bianco sporco è stato raccolto per filtrazione e lavato con etere per ottenere un sale amminico. Questo è stato ricristallizzato in etere MeOH per dare cristalli bianchi di (5) (86%); punto di fusione: 206 °C.
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Non sapevo quanto acido far gocciolare, quindi mi sono basato sulle sensazioni.