EFEDRINO SINTEZĖS TEORIJA.
Šių reakcijų mechanizmas yra gerai žinomas:
- Pirmajame etape bromas prijungiamas prie propiofenono benzene, gaunamas alfa-brom-propiofenonas;
- antrajame etape bromas pakeičiamas aminogrupe, gaunamas katinonas (jei kaip aminas naudojamas amoniakas) arba metkatinonas (jei naudojamas metilaminas);
- redukuoti natrio borohidridą iki fenilpropanolamino (PPA) arba efedrino.
Šiame straipsnyje aprašoma efedrino sintezė ir išskyrimas.
ALFA-BROM-PROPIOFENONO PARUOŠIMAS IŠ PROPIOFENONO IR BROMO.
Į 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) propiofenono tirpalo 120 ml benzeno, esančio litrinėje plokščiadugnėje kolboje, uždarytoje atvirkštiniu šaldytuvu (tekančio vandens nereikia), lašas po lašo įpilama 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) bromo tokiu greičiu, kad masė spėtų nusidažyti (iš pradžių įlašinami keli lašai, palaukiama, kol masė nusidažys, jei taip neatsitinka, masė šiek tiek pašildoma). Reakcija yra egzoterminė, pridėti reikia tokiu greičiu, kad temperatūra neviršytų 35...40 laipsnių. Pridedant bromo, spalva tampa šiek tiek gelsva, iš kolbos sklinda grėsmingi dūmai. Tai pačios ašaringiausios dujos!
Įpylus visą bromą, tirpalas maišomas dar 30 minučių, po to atsargiai pilamas šarmų tirpalas, kol nustoja putoti. Šiuo atveju mišinys šiek tiek pašildomas, o spalva yra daug šviesesnė. Iš karto įpilama apie 100...200 ml vandens, viskas kruopščiai išmaišoma (išplaunama), vandens sluoksnis (dugnas) atskiriamas ir išmetamas, antrajame etape naudojamas toks alfa-bromo-propiofenono benzeno tirpalas, koks jis pasirodė. Produkto išeiga yra apie 95 %.
METKATINONO SINTEZĖ.
Į kolbą su alfa-bromin-propiofenono benzeno tirpalu įpilama 50 ml vandens (pasirinktinai - ne visiškai atrinkti vandenį iš plovimo po pirmojo etapo) ir per dvylika valandų, per tris-keturias dozes - metilamino vandeninis tirpalas. Metilamino pakanka 1,5...2 ekvivalento (su šiomis kortelėmis - apie 0,4 mol), todėl kiekis yra toks: 40 ml 40 % tirpalo arba 50 ml 30 % tirpalo. Jei nėra metilamino vandeninio tirpalo, vietoj vandens pilamas metilamino hidrochlorido vandeninis tirpalas, kurio kiekis 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), o į reakcijos procesą įpilamas vandeninis šarmų tirpalas: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH arba 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), imamas lygiavertis metilamino hidrochlorido kiekiui.
Visą reakcijos laiką mišinys maišomas, kad sluoksniai neatsiskirtų, o kolba turi būti uždaryta kamščiu, kad metilaminas neišsiskirtų. Temperatūra palaikoma šiek tiek aukštesnė už kambario temperatūrą, apie 30 laipsnių. Tuo pat metu spalva pamažu keičiasi į geltoną, pabaigoje įgauna oranžinį atspalvį. Praėjus šiam laikui, kamštis pakeičiamas atvirkštiniu šaldytuvu, įpilama 10...12 g NaOH (arba 14...16 g KOH) vandeninio tirpalo ir mišinys vieną kartą pašildomas iki 70 laipsnių. Šiuo atveju šarmai išstumia metilamino perteklių, spalva tampa sodresnė, tirpalas nebėra lakmusas.
Tirpalas atšaldomas, vandens sluoksnis (dugnas) atskiriamas ir išmetamas. Benzeno tirpalas vieną kartą nuplaunamas silpnu valgomosios druskos vandeniniu tirpalu ir vieną kartą vandeniu, kurio kiekis apytiksliai lygus benzeno tūriui, ir tokiu pavidalu, kokiu pasirodė, siunčiamas į kitą proceso etapą. Norintieji gali skirti metkatinoną.
EFEDRINO PARUOŠIMAS IŠ EFEDRONO (METKATINONO).
Į ankstesniame etape gautą metkatinono benzeno tirpalą, intensyviai maišant mažomis porcijomis, įpilkite 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) kruopščiai susmulkinto natrio borohidrido (NaBH4). Pridedant kiekvieną porciją maždaug po 5-10 minučių prasideda egzotermija ir putų susidarymas, todėl, atsižvelgiant į šį veiksnį, pridedama lėtai. Baigus pridėti, kolba uždaroma atvirkštiniu šaldytuvu ir gauta suspensija paliekama intensyviai maišyti kambario temperatūroje visą dieną. Galiausiai tirpalas vieną kartą pašildomas iki 30...50 laipsnių, palaikomas šioje temperatūroje tris valandas ir atvėsinamas. Mišinio spalva ilgai išlieka nepakitusi, pabaigoje ji tampa šviesesnė, oranžiniai atspalviai išnyksta.
Į mišinį įpilamas koncentruotas vandeninis alkalochido tirpalas (KOH arba NaOH), kad būtų lengviau filtruoti borohidrido suspensiją. Įmaišoma mažomis porcijomis, o suspensija 10...15 minučių reaguoja, brinksta ir nusėda ant dugno. Jei įpilama per daug - tuomet suspensija ištirpsta, o tai nepageidautina. Kai dugne susidaro filtruota masė, skystis filtruojamas, likutis skalaujamas nedideliu kiekiu benzeno. Organinės fazės sujungiamos, vieną kartą nuplaunamos šaltu vandeniu, tada maišant lašas po lašo įpilama acto rūgšties (tinka 70 % actas). Šiuo atveju borohidrido likučiai suyra, išsiskiriant akiai pastebimoms dujoms. Išsiskiria nuodingos dujos boranas, būkite atsargūs. Acto rūgšties pridėjimas baigiamas, kai dujų išsiskyrimas liaujasi, mišinys maišomas dar 30 minučių, ir produktas pradeda išsiskirti.
Šio etapo išeiga - apie 75 %.
EFEDRINO HIDROCHLORIDO NUSODINIMAS.
Paskirstymas standartinis: rūgštinė-šarmų ekstrakcija, druskų sodinimas, plovimas - ir štai jis, kristaliniai milteliai. Silpnas vandenilio chlorido rūgšties vandeninis tirpalas, kurio tūris sudaro maždaug ketvirtadalį benzeno tūrio, kruopščiai sumaišomas su ankstesniame etape atvėsintu benzeno tirpalu. Jei po maišymo tirpalas netapo šiek tiek rūgštus, įpilkite daugiau rūgščių ir vėl sumaišykite. Tuo pat metu benzeno sluoksnio tūris mažėja, o vandens sluoksnio tūris didėja: šis efedrinas pereina į druską ir pereina į vandenį. Vandens sluoksnis atskiriamas (jis yra iš apačios), benzenas dar du kartus plaunamas šiek tiek rūgščiu vandeniu porcijomis, lygiomis ketvirtadaliui benzeno tūrio. Benzenas išmetamas, vandeninės frakcijos sujungiamos, vieną kartą plaunamos nedideliu kiekiu benzeno (benzeno sluoksnis bus viršuje) ir vieną kartą dichlormetano porcija (dichlormetano sluoksnis bus iš apačios) 20...30 ml. Tirpikliai išmetami, paliekamas vandeninis tirpalas, kuris tapo lengvesnis.
Išplaunant tirpikliais, į sausus šarmus nedidelėmis porcijomis pridedama efedrino hidrochlorido, kuris aušinant (egzotermija) ištirpsta. Tuo pat metu spalva pašviesėja, mišinys tampa drumstas, o esant pakankamai šarminiai reakcijai (pH>11), efedrinas atsiskiria - bazė geltono aliejaus ir suspensijos pavidalu. Efedrino bazė ekstrahuojama trimis porcijomis dichlormetano (pirmoji - 50 ml, antroji ir trečioji - po 20 ml), ties sluoksnių riba susidarius emulsijai, ji suskaidoma praleidžiant per filtrą. Vandeninis sluoksnis išmetamas, organiniai ekstraktai sujungiami, vieną kartą nuplaunami silpnu valgomosios druskos tirpalu ir vieną kartą vandeniu, dichlormetanas distiliuojamas, geriausia sumažintu slėgiu. Likutis ištirpinamas 50 ml izopropilo alkoholio (IPA), kobla skalaujama 20 ml IPA, alkoholio tirpalai sujungiami. Lašas po lašo ir maišant lašinama koncentruota druskos rūgštis (ne mažiau kaip 35 %), kol pasiekiama vos pastebima rūgštinė reakcija. Tirpalo spalva labai nepasikeičia, išlieka geltona.
Alkoholis išgarinamas vandens vonioje, likusi tiršta klampi masė praskiedžiama nauja 20...40 ml IPA porcija, ištirpinama ir išgarinama iki sausumo. Procedūros pabaigoje produktas bandomas kristalizuoti, tolygiai paskirstomas po garinimo dubenį, atvėsinamas ir tiekiamas šviežio oro srautas. Jis kristalizuojasi be problemų, suformuodamas pastebimai pašviesėjusią beveik baltos arba šviesiai smėlio spalvos plutą. Po kristalizacijos dubuo su turiniu 30 minučių kaitinamas vandens vonioje, kad būtų pašalinti drėgmės likučiai, tada atvėsinamas, gauta masė atskiriama peiliu ir susmulkinama, paruošiama plovimui.
Iš anksto paruoštas acetonas atšaldomas iki žemiausios įmanomos temperatūros, o gautas produktas su nedideliu kiekiu sumalamas skiediklyje. Acetonas filtruojamas. Paprastai gaunami visiškai balti milteliai, kurie tiesiogiai filtre išplaunami nedideliu acetono kiekiu, acetonas filtruojamas, gautas produktas džiovinamas vandens vonelėje ne trumpiau kaip valandą, džiūstant malimo grumstams (kol atsiranda būdingas "girgždėjimas").
Šio etapo išeiga yra apie 80 %.
Šių reakcijų mechanizmas yra gerai žinomas:
- Pirmajame etape bromas prijungiamas prie propiofenono benzene, gaunamas alfa-brom-propiofenonas;
- antrajame etape bromas pakeičiamas aminogrupe, gaunamas katinonas (jei kaip aminas naudojamas amoniakas) arba metkatinonas (jei naudojamas metilaminas);
- redukuoti natrio borohidridą iki fenilpropanolamino (PPA) arba efedrino.
Šiame straipsnyje aprašoma efedrino sintezė ir išskyrimas.
ALFA-BROM-PROPIOFENONO PARUOŠIMAS IŠ PROPIOFENONO IR BROMO.
Į 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) propiofenono tirpalo 120 ml benzeno, esančio litrinėje plokščiadugnėje kolboje, uždarytoje atvirkštiniu šaldytuvu (tekančio vandens nereikia), lašas po lašo įpilama 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) bromo tokiu greičiu, kad masė spėtų nusidažyti (iš pradžių įlašinami keli lašai, palaukiama, kol masė nusidažys, jei taip neatsitinka, masė šiek tiek pašildoma). Reakcija yra egzoterminė, pridėti reikia tokiu greičiu, kad temperatūra neviršytų 35...40 laipsnių. Pridedant bromo, spalva tampa šiek tiek gelsva, iš kolbos sklinda grėsmingi dūmai. Tai pačios ašaringiausios dujos!
Įpylus visą bromą, tirpalas maišomas dar 30 minučių, po to atsargiai pilamas šarmų tirpalas, kol nustoja putoti. Šiuo atveju mišinys šiek tiek pašildomas, o spalva yra daug šviesesnė. Iš karto įpilama apie 100...200 ml vandens, viskas kruopščiai išmaišoma (išplaunama), vandens sluoksnis (dugnas) atskiriamas ir išmetamas, antrajame etape naudojamas toks alfa-bromo-propiofenono benzeno tirpalas, koks jis pasirodė. Produkto išeiga yra apie 95 %.
METKATINONO SINTEZĖ.
Į kolbą su alfa-bromin-propiofenono benzeno tirpalu įpilama 50 ml vandens (pasirinktinai - ne visiškai atrinkti vandenį iš plovimo po pirmojo etapo) ir per dvylika valandų, per tris-keturias dozes - metilamino vandeninis tirpalas. Metilamino pakanka 1,5...2 ekvivalento (su šiomis kortelėmis - apie 0,4 mol), todėl kiekis yra toks: 40 ml 40 % tirpalo arba 50 ml 30 % tirpalo. Jei nėra metilamino vandeninio tirpalo, vietoj vandens pilamas metilamino hidrochlorido vandeninis tirpalas, kurio kiekis 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), o į reakcijos procesą įpilamas vandeninis šarmų tirpalas: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH arba 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), imamas lygiavertis metilamino hidrochlorido kiekiui.
Visą reakcijos laiką mišinys maišomas, kad sluoksniai neatsiskirtų, o kolba turi būti uždaryta kamščiu, kad metilaminas neišsiskirtų. Temperatūra palaikoma šiek tiek aukštesnė už kambario temperatūrą, apie 30 laipsnių. Tuo pat metu spalva pamažu keičiasi į geltoną, pabaigoje įgauna oranžinį atspalvį. Praėjus šiam laikui, kamštis pakeičiamas atvirkštiniu šaldytuvu, įpilama 10...12 g NaOH (arba 14...16 g KOH) vandeninio tirpalo ir mišinys vieną kartą pašildomas iki 70 laipsnių. Šiuo atveju šarmai išstumia metilamino perteklių, spalva tampa sodresnė, tirpalas nebėra lakmusas.
Tirpalas atšaldomas, vandens sluoksnis (dugnas) atskiriamas ir išmetamas. Benzeno tirpalas vieną kartą nuplaunamas silpnu valgomosios druskos vandeniniu tirpalu ir vieną kartą vandeniu, kurio kiekis apytiksliai lygus benzeno tūriui, ir tokiu pavidalu, kokiu pasirodė, siunčiamas į kitą proceso etapą. Norintieji gali skirti metkatinoną.
EFEDRINO PARUOŠIMAS IŠ EFEDRONO (METKATINONO).
Į ankstesniame etape gautą metkatinono benzeno tirpalą, intensyviai maišant mažomis porcijomis, įpilkite 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) kruopščiai susmulkinto natrio borohidrido (NaBH4). Pridedant kiekvieną porciją maždaug po 5-10 minučių prasideda egzotermija ir putų susidarymas, todėl, atsižvelgiant į šį veiksnį, pridedama lėtai. Baigus pridėti, kolba uždaroma atvirkštiniu šaldytuvu ir gauta suspensija paliekama intensyviai maišyti kambario temperatūroje visą dieną. Galiausiai tirpalas vieną kartą pašildomas iki 30...50 laipsnių, palaikomas šioje temperatūroje tris valandas ir atvėsinamas. Mišinio spalva ilgai išlieka nepakitusi, pabaigoje ji tampa šviesesnė, oranžiniai atspalviai išnyksta.
Į mišinį įpilamas koncentruotas vandeninis alkalochido tirpalas (KOH arba NaOH), kad būtų lengviau filtruoti borohidrido suspensiją. Įmaišoma mažomis porcijomis, o suspensija 10...15 minučių reaguoja, brinksta ir nusėda ant dugno. Jei įpilama per daug - tuomet suspensija ištirpsta, o tai nepageidautina. Kai dugne susidaro filtruota masė, skystis filtruojamas, likutis skalaujamas nedideliu kiekiu benzeno. Organinės fazės sujungiamos, vieną kartą nuplaunamos šaltu vandeniu, tada maišant lašas po lašo įpilama acto rūgšties (tinka 70 % actas). Šiuo atveju borohidrido likučiai suyra, išsiskiriant akiai pastebimoms dujoms. Išsiskiria nuodingos dujos boranas, būkite atsargūs. Acto rūgšties pridėjimas baigiamas, kai dujų išsiskyrimas liaujasi, mišinys maišomas dar 30 minučių, ir produktas pradeda išsiskirti.
Šio etapo išeiga - apie 75 %.
EFEDRINO HIDROCHLORIDO NUSODINIMAS.
Paskirstymas standartinis: rūgštinė-šarmų ekstrakcija, druskų sodinimas, plovimas - ir štai jis, kristaliniai milteliai. Silpnas vandenilio chlorido rūgšties vandeninis tirpalas, kurio tūris sudaro maždaug ketvirtadalį benzeno tūrio, kruopščiai sumaišomas su ankstesniame etape atvėsintu benzeno tirpalu. Jei po maišymo tirpalas netapo šiek tiek rūgštus, įpilkite daugiau rūgščių ir vėl sumaišykite. Tuo pat metu benzeno sluoksnio tūris mažėja, o vandens sluoksnio tūris didėja: šis efedrinas pereina į druską ir pereina į vandenį. Vandens sluoksnis atskiriamas (jis yra iš apačios), benzenas dar du kartus plaunamas šiek tiek rūgščiu vandeniu porcijomis, lygiomis ketvirtadaliui benzeno tūrio. Benzenas išmetamas, vandeninės frakcijos sujungiamos, vieną kartą plaunamos nedideliu kiekiu benzeno (benzeno sluoksnis bus viršuje) ir vieną kartą dichlormetano porcija (dichlormetano sluoksnis bus iš apačios) 20...30 ml. Tirpikliai išmetami, paliekamas vandeninis tirpalas, kuris tapo lengvesnis.
Išplaunant tirpikliais, į sausus šarmus nedidelėmis porcijomis pridedama efedrino hidrochlorido, kuris aušinant (egzotermija) ištirpsta. Tuo pat metu spalva pašviesėja, mišinys tampa drumstas, o esant pakankamai šarminiai reakcijai (pH>11), efedrinas atsiskiria - bazė geltono aliejaus ir suspensijos pavidalu. Efedrino bazė ekstrahuojama trimis porcijomis dichlormetano (pirmoji - 50 ml, antroji ir trečioji - po 20 ml), ties sluoksnių riba susidarius emulsijai, ji suskaidoma praleidžiant per filtrą. Vandeninis sluoksnis išmetamas, organiniai ekstraktai sujungiami, vieną kartą nuplaunami silpnu valgomosios druskos tirpalu ir vieną kartą vandeniu, dichlormetanas distiliuojamas, geriausia sumažintu slėgiu. Likutis ištirpinamas 50 ml izopropilo alkoholio (IPA), kobla skalaujama 20 ml IPA, alkoholio tirpalai sujungiami. Lašas po lašo ir maišant lašinama koncentruota druskos rūgštis (ne mažiau kaip 35 %), kol pasiekiama vos pastebima rūgštinė reakcija. Tirpalo spalva labai nepasikeičia, išlieka geltona.
Alkoholis išgarinamas vandens vonioje, likusi tiršta klampi masė praskiedžiama nauja 20...40 ml IPA porcija, ištirpinama ir išgarinama iki sausumo. Procedūros pabaigoje produktas bandomas kristalizuoti, tolygiai paskirstomas po garinimo dubenį, atvėsinamas ir tiekiamas šviežio oro srautas. Jis kristalizuojasi be problemų, suformuodamas pastebimai pašviesėjusią beveik baltos arba šviesiai smėlio spalvos plutą. Po kristalizacijos dubuo su turiniu 30 minučių kaitinamas vandens vonioje, kad būtų pašalinti drėgmės likučiai, tada atvėsinamas, gauta masė atskiriama peiliu ir susmulkinama, paruošiama plovimui.
Iš anksto paruoštas acetonas atšaldomas iki žemiausios įmanomos temperatūros, o gautas produktas su nedideliu kiekiu sumalamas skiediklyje. Acetonas filtruojamas. Paprastai gaunami visiškai balti milteliai, kurie tiesiogiai filtre išplaunami nedideliu acetono kiekiu, acetonas filtruojamas, gautas produktas džiovinamas vandens vonelėje ne trumpiau kaip valandą, džiūstant malimo grumstams (kol atsiranda būdingas "girgždėjimas").
Šio etapo išeiga yra apie 80 %.
Last edited by a moderator:
