EFEDRĪNA SINTĒZES TEORIJA.
Šo reakciju mehānisms ir labi zināms:
- Pirmajā posmā bromu pievieno propiofenonam benzolā, tiek iegūts alfa-brom-propiofenons;
- otrajā posmā bromu aizstāj ar aminogrupu, iegūst katinonu (ja par amīnu izmanto amonjaku) vai metkatinonu (ja izmanto metilamīnu);
- reducē nātrija bordhidrīdu līdz fenilpropanolamīnam (PPA) vai efedrīnam.
Šajā rakstā aprakstīta efedrīna sintēze un izolācija.
ALFA-BROM-PROPIOFENONA PAGATAVOŠANA NO PROPIOFENONA UN BROMA.
Propifenona 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) šķīdumam 120 ml benzola litrā plakandibena kolbā, kas noslēgta ar apgrieztā stāvoklī esošu ledusskapi (tekošs ūdens nav nepieciešams), pievieno pa pilieniem 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) broma tādā ātrumā, lai masa paspētu izbalēt (vispirms pievieno dažus pilienus, pagaida, kamēr masa izbalē, ja tas nenotiek, tad masu nedaudz uzkarsē). Reakcija ir eksotermiska, pievienošana jāveic tādā tempā, lai temperatūra nepārsniegtu 35...40 grādus. Pievienojot bromu, krāsa kļūst nedaudz dzeltenīga, no kolbas izplatās draudīgi dūmi. Tā ir asaru gāze!
Pēc visa broma pievienošanas šķīdumu maisa vēl 30 minūtes, pēc tam uzmanīgi pievieno sārmu šķīdumu, līdz putēšana beidzas. Šajā gadījumā maisījumu nedaudz uzkarsē, un krāsa ir daudz gaišāka. Tūlīt pievieno apmēram 100...200 ml ūdens, visu rūpīgi samaisa (izmazgā), ūdens slāni (apakšējo) atdala un izmet, alfa-brom-propiofenona benzola šķīdumu izmanto otrajā posmā tādā veidā, kādā tas ir iegūts. Produkta iznākums ir aptuveni 95 %.
METKATINONA SINTĒZE.
Kolbā ar alfa-bromīnpropiofenona benzola šķīdumu pievieno 50 ml ūdens (pēc izvēles - ne pilnībā atlasīt ūdeni no mazgāšanas pēc pirmā posma) un divpadsmit stundu laikā trīs līdz četrās devās - metilamīna ūdens šķīdumu. Metilamīna pietiek ar 1,5...2 ekvivalentu (ar šīm tabulām - apmēram 0,4 mol), tāpēc daudzums ir šāds: 40 ml 40 % šķīduma vai 50 ml 30 % šķīduma. Ja nav metilamīna ūdens, tad ūdens vietā ielej metilamīna hidrohlorīda ūdens šķīdumu 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) un reakcijas procesā pievieno sārmu ūdens šķīdumu: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH vai 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), kas ņemts līdzvērtīgi metilamīna hidrohlorīdam.
Visu reakcijas laiku maisījumu maisa tā, lai slāņi neatdalītos, bet kolba jānoslēdz ar korķi, lai novērstu metilamīna noplūdi. Temperatūru uztur nedaudz augstāku par istabas temperatūru, apmēram 30 grādus. Tajā pašā laikā krāsa lēnām mainās uz dzeltenāku, beigās iegūstot oranžus toņus. Pēc šā laika korķi nomaina ar reverso ledusskapi, pievieno 10...12 g NaOH (vai 14...16 g KOH) ūdens šķīdumu un maisījumu vienu reizi uzkarsē līdz 70 grādiem. Šajā gadījumā sārmi izspiež lieko metilamīnu, krāsa kļūst piesātinātāka, šķīdums vairs nav lakrimators.
Šķīdumu atdzesē, ūdens slāni (apakšējo) atdala un izmet. Benzola šķīdumu vienu reizi mazgā ar vāju galda sāls ūdens šķīdumu un vienu reizi ar ūdeni, kura tilpums ir aptuveni vienāds ar benzola tilpumu, un tādā veidā, kādā tas izrādījās, nosūta uz nākamo procesa posmu. Tie, kas vēlas, var izdalīt metkatinonu.
EFEDRĪNA SAGATAVOŠANA NO EFEDRONA (METKATINONA).
Iepriekšējā posmā iegūtajam metkatinona šķīdumam benzolā, intensīvi maisot nelielās porcijās, pievieno 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) rūpīgi sasmalcināta nātrija bordhidrīda (NaBH4). Pievienojot katru porciju pēc aptuveni 5 līdz 10 minūtēm, sākas eksotermija un putu veidošanās, tāpēc pievienošanu veic lēni, ņemot vērā šo faktoru. Kad pievienošana ir pabeigta, kolbu noslēdz ar reverso ledusskapi un iegūto suspensiju atstāj intensīvi maisīt istabas temperatūrā visu dienu. Beigās šķīdumu vienu reizi uzkarsē līdz 30...50 grādiem, uztur šajā temperatūrā trīs stundas un atdzesē. Maisījuma krāsa ilgu laiku paliek nemainīga, beigās tā kļūst gaišāka, izzūd oranži toņi.
Maisījumam pievieno koncentrētu alkalohu ūdens šķīdumu (KOH vai NaOH), lai atvieglotu borhidrīda suspensijas filtrāciju. Pievienošanu veic nelielās porcijās, kamēr suspensija 10...15 minūtes reaģē, uzbriest un nosēžas uz dibena. Ja pievieno pārāk daudz - suspensija izšķīst, kas nav vēlams. Pēc tam, kad apakšā ir izveidojusies filtrēta masa, šķidrumu filtrē, atlikumu izskalo ar nelielu daudzumu benzola. Organiskās fāzes apvieno, vienu reizi izskalo ar aukstu ūdeni, tad, maisot pilienu pa pilienam, pievieno etiķskābi (piemērots ir 70% etiķis). Šajā gadījumā borohidrīda atliekas sadalās, izdalot acīm redzamu gāzi. Izdalās indīga gāze borāns, jābūt uzmanīgiem. Etiķskābes pievienošanu pabeidz, kad gāzes izdalīšanās beidzas, maisījumu maisa vēl 30 minūtes, un produkts sāk izdalīties.
Šā posma iznākums - aptuveni 75 %.
EFEDRĪNA HIDROHLORĪDA NOGULSNĒŠANĀS.
Sadalījums ir standarta: skābes bāzes ekstrakcija, sāls stādīšana, mazgāšana - un te ir kristālisks pulveris. Vāju sālsskābes ūdens šķīdumu, kura tilpums ir aptuveni ceturtā daļa no benzola tilpuma, rūpīgi sajauc ar iepriekšējā posmā atdzesētu benzola šķīdumu. Ja pēc maisīšanas šķīdums nav kļuvis viegli skābs, tad pievieno vairāk skābes un atkal samaisa. Tajā pašā laikā benzola slāņa tilpums samazinās, bet ūdens slāņa tilpums palielinās: šis efedrīns pāriet sālī un pāriet ūdenī. Ūdens slānis tiek atdalīts (tas ir no apakšas), benzols tiek izskalots vēl divas reizes ar nedaudz skābu ūdeni porcijās, kas atbilst ceturtdaļai benzola tilpuma. Benzolu izmet, ūdens frakcijas apvieno, mazgā vienu reizi ar nelielu daudzumu benzola (benzola slānis būs virsū) un vienu reizi ar dihlormetāna porciju (dihlormetāna slānis būs no apakšas) 20...30 ml. Šķīdinātājus izmet, paliek ūdens šķīdums, kas kļuvis gaišāks.
Pēc izskalošanas ar šķīdinātājiem sārmiem sausā veidā nelielās porcijās pievieno efedrīna hidrohlorīdu un atdzesēšanas laikā (eksoterma) izšķīdina. Tajā pašā laikā krāsa kļūst gaišāka, maisījums kļūst duļķains, un pie pietiekami sārmainas reakcijas (pH>11) atdalās efedrīns - bāze dzeltenas eļļas un suspensijas veidā. Efedrīna bāzi ekstrahē trijās dihlormetāna porcijās (pirmā - 50 ml, otrā un trešā - pa 20 ml), uz slāņu robežas veidojoties emulsijai, to sasmalcina, izlaižot caur filtru. Ūdens slāni izvada, organiskos ekstraktus apvieno, mazgā vienu reizi ar vāju galda sāls šķīdumu un vienu reizi ar ūdeni, dihlormetānu destilē, vēlams ar samazinātu spiedienu. Atlikumu izšķīdina 50 ml izopropilspirta (IPA), koblu skalo ar 20 ml IPA, spirta šķīdumus apvieno. Pēc pilieniem un maisot pievieno koncentrētu sālsskābi (vismaz 35 %), līdz tiek panākta tikko pamanāma skāba reakcija. Šķīduma krāsa būtiski nemainās, paliek dzeltena.
Alkoholu iztvaicē ūdens vannā, atlikušo biezo viskozo masu atšķaida ar jaunu porciju IPA 20...40 ml, izšķīdina un iztvaicē līdz sausumam. Procedūras beigās produktu mēģina kristalizēt, vienmērīgi sadalot pa iztvaicēšanas trauku, atdzesējot un pievadot svaiga gaisa plūsmu. Tas kristalizējas bez problēmām, veidojot ievērojami gaišāku gandrīz baltas vai gaiši bēšas krāsas garozu. Pēc kristalizācijas bļodu ar saturu 30 minūtes karsē ūdens vannā, lai atdalītu mitruma paliekas, tad atdzesē, iegūto masu atdala ar asmeni un sasmalcina, sagatavojot mazgāšanai.
Iepriekš sagatavoto acetonu atdzesē līdz iespējami zemākai temperatūrai, un ar nelielu daudzumu iegūto produktu sasmalcina jaucējamā mašīnā. Acetonu filtrē. Parasti tā iegūst pilnīgi baltu pulveri, ko tieši filtrā izskalo ar nelielu acetona daudzumu, acetonu filtrē, iegūto produktu žāvē ūdens vannā vismaz stundu, žāvējot malšanas gabaliņus (kamēr rodas raksturīgais "čīkstēšana").
Iznākums šajā posmā ir aptuveni 80 %.
Šo reakciju mehānisms ir labi zināms:
- Pirmajā posmā bromu pievieno propiofenonam benzolā, tiek iegūts alfa-brom-propiofenons;
- otrajā posmā bromu aizstāj ar aminogrupu, iegūst katinonu (ja par amīnu izmanto amonjaku) vai metkatinonu (ja izmanto metilamīnu);
- reducē nātrija bordhidrīdu līdz fenilpropanolamīnam (PPA) vai efedrīnam.
Šajā rakstā aprakstīta efedrīna sintēze un izolācija.
ALFA-BROM-PROPIOFENONA PAGATAVOŠANA NO PROPIOFENONA UN BROMA.
Propifenona 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) šķīdumam 120 ml benzola litrā plakandibena kolbā, kas noslēgta ar apgrieztā stāvoklī esošu ledusskapi (tekošs ūdens nav nepieciešams), pievieno pa pilieniem 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) broma tādā ātrumā, lai masa paspētu izbalēt (vispirms pievieno dažus pilienus, pagaida, kamēr masa izbalē, ja tas nenotiek, tad masu nedaudz uzkarsē). Reakcija ir eksotermiska, pievienošana jāveic tādā tempā, lai temperatūra nepārsniegtu 35...40 grādus. Pievienojot bromu, krāsa kļūst nedaudz dzeltenīga, no kolbas izplatās draudīgi dūmi. Tā ir asaru gāze!
Pēc visa broma pievienošanas šķīdumu maisa vēl 30 minūtes, pēc tam uzmanīgi pievieno sārmu šķīdumu, līdz putēšana beidzas. Šajā gadījumā maisījumu nedaudz uzkarsē, un krāsa ir daudz gaišāka. Tūlīt pievieno apmēram 100...200 ml ūdens, visu rūpīgi samaisa (izmazgā), ūdens slāni (apakšējo) atdala un izmet, alfa-brom-propiofenona benzola šķīdumu izmanto otrajā posmā tādā veidā, kādā tas ir iegūts. Produkta iznākums ir aptuveni 95 %.
METKATINONA SINTĒZE.
Kolbā ar alfa-bromīnpropiofenona benzola šķīdumu pievieno 50 ml ūdens (pēc izvēles - ne pilnībā atlasīt ūdeni no mazgāšanas pēc pirmā posma) un divpadsmit stundu laikā trīs līdz četrās devās - metilamīna ūdens šķīdumu. Metilamīna pietiek ar 1,5...2 ekvivalentu (ar šīm tabulām - apmēram 0,4 mol), tāpēc daudzums ir šāds: 40 ml 40 % šķīduma vai 50 ml 30 % šķīduma. Ja nav metilamīna ūdens, tad ūdens vietā ielej metilamīna hidrohlorīda ūdens šķīdumu 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) un reakcijas procesā pievieno sārmu ūdens šķīdumu: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH vai 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), kas ņemts līdzvērtīgi metilamīna hidrohlorīdam.
Visu reakcijas laiku maisījumu maisa tā, lai slāņi neatdalītos, bet kolba jānoslēdz ar korķi, lai novērstu metilamīna noplūdi. Temperatūru uztur nedaudz augstāku par istabas temperatūru, apmēram 30 grādus. Tajā pašā laikā krāsa lēnām mainās uz dzeltenāku, beigās iegūstot oranžus toņus. Pēc šā laika korķi nomaina ar reverso ledusskapi, pievieno 10...12 g NaOH (vai 14...16 g KOH) ūdens šķīdumu un maisījumu vienu reizi uzkarsē līdz 70 grādiem. Šajā gadījumā sārmi izspiež lieko metilamīnu, krāsa kļūst piesātinātāka, šķīdums vairs nav lakrimators.
Šķīdumu atdzesē, ūdens slāni (apakšējo) atdala un izmet. Benzola šķīdumu vienu reizi mazgā ar vāju galda sāls ūdens šķīdumu un vienu reizi ar ūdeni, kura tilpums ir aptuveni vienāds ar benzola tilpumu, un tādā veidā, kādā tas izrādījās, nosūta uz nākamo procesa posmu. Tie, kas vēlas, var izdalīt metkatinonu.
EFEDRĪNA SAGATAVOŠANA NO EFEDRONA (METKATINONA).
Iepriekšējā posmā iegūtajam metkatinona šķīdumam benzolā, intensīvi maisot nelielās porcijās, pievieno 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) rūpīgi sasmalcināta nātrija bordhidrīda (NaBH4). Pievienojot katru porciju pēc aptuveni 5 līdz 10 minūtēm, sākas eksotermija un putu veidošanās, tāpēc pievienošanu veic lēni, ņemot vērā šo faktoru. Kad pievienošana ir pabeigta, kolbu noslēdz ar reverso ledusskapi un iegūto suspensiju atstāj intensīvi maisīt istabas temperatūrā visu dienu. Beigās šķīdumu vienu reizi uzkarsē līdz 30...50 grādiem, uztur šajā temperatūrā trīs stundas un atdzesē. Maisījuma krāsa ilgu laiku paliek nemainīga, beigās tā kļūst gaišāka, izzūd oranži toņi.
Maisījumam pievieno koncentrētu alkalohu ūdens šķīdumu (KOH vai NaOH), lai atvieglotu borhidrīda suspensijas filtrāciju. Pievienošanu veic nelielās porcijās, kamēr suspensija 10...15 minūtes reaģē, uzbriest un nosēžas uz dibena. Ja pievieno pārāk daudz - suspensija izšķīst, kas nav vēlams. Pēc tam, kad apakšā ir izveidojusies filtrēta masa, šķidrumu filtrē, atlikumu izskalo ar nelielu daudzumu benzola. Organiskās fāzes apvieno, vienu reizi izskalo ar aukstu ūdeni, tad, maisot pilienu pa pilienam, pievieno etiķskābi (piemērots ir 70% etiķis). Šajā gadījumā borohidrīda atliekas sadalās, izdalot acīm redzamu gāzi. Izdalās indīga gāze borāns, jābūt uzmanīgiem. Etiķskābes pievienošanu pabeidz, kad gāzes izdalīšanās beidzas, maisījumu maisa vēl 30 minūtes, un produkts sāk izdalīties.
Šā posma iznākums - aptuveni 75 %.
EFEDRĪNA HIDROHLORĪDA NOGULSNĒŠANĀS.
Sadalījums ir standarta: skābes bāzes ekstrakcija, sāls stādīšana, mazgāšana - un te ir kristālisks pulveris. Vāju sālsskābes ūdens šķīdumu, kura tilpums ir aptuveni ceturtā daļa no benzola tilpuma, rūpīgi sajauc ar iepriekšējā posmā atdzesētu benzola šķīdumu. Ja pēc maisīšanas šķīdums nav kļuvis viegli skābs, tad pievieno vairāk skābes un atkal samaisa. Tajā pašā laikā benzola slāņa tilpums samazinās, bet ūdens slāņa tilpums palielinās: šis efedrīns pāriet sālī un pāriet ūdenī. Ūdens slānis tiek atdalīts (tas ir no apakšas), benzols tiek izskalots vēl divas reizes ar nedaudz skābu ūdeni porcijās, kas atbilst ceturtdaļai benzola tilpuma. Benzolu izmet, ūdens frakcijas apvieno, mazgā vienu reizi ar nelielu daudzumu benzola (benzola slānis būs virsū) un vienu reizi ar dihlormetāna porciju (dihlormetāna slānis būs no apakšas) 20...30 ml. Šķīdinātājus izmet, paliek ūdens šķīdums, kas kļuvis gaišāks.
Pēc izskalošanas ar šķīdinātājiem sārmiem sausā veidā nelielās porcijās pievieno efedrīna hidrohlorīdu un atdzesēšanas laikā (eksoterma) izšķīdina. Tajā pašā laikā krāsa kļūst gaišāka, maisījums kļūst duļķains, un pie pietiekami sārmainas reakcijas (pH>11) atdalās efedrīns - bāze dzeltenas eļļas un suspensijas veidā. Efedrīna bāzi ekstrahē trijās dihlormetāna porcijās (pirmā - 50 ml, otrā un trešā - pa 20 ml), uz slāņu robežas veidojoties emulsijai, to sasmalcina, izlaižot caur filtru. Ūdens slāni izvada, organiskos ekstraktus apvieno, mazgā vienu reizi ar vāju galda sāls šķīdumu un vienu reizi ar ūdeni, dihlormetānu destilē, vēlams ar samazinātu spiedienu. Atlikumu izšķīdina 50 ml izopropilspirta (IPA), koblu skalo ar 20 ml IPA, spirta šķīdumus apvieno. Pēc pilieniem un maisot pievieno koncentrētu sālsskābi (vismaz 35 %), līdz tiek panākta tikko pamanāma skāba reakcija. Šķīduma krāsa būtiski nemainās, paliek dzeltena.
Alkoholu iztvaicē ūdens vannā, atlikušo biezo viskozo masu atšķaida ar jaunu porciju IPA 20...40 ml, izšķīdina un iztvaicē līdz sausumam. Procedūras beigās produktu mēģina kristalizēt, vienmērīgi sadalot pa iztvaicēšanas trauku, atdzesējot un pievadot svaiga gaisa plūsmu. Tas kristalizējas bez problēmām, veidojot ievērojami gaišāku gandrīz baltas vai gaiši bēšas krāsas garozu. Pēc kristalizācijas bļodu ar saturu 30 minūtes karsē ūdens vannā, lai atdalītu mitruma paliekas, tad atdzesē, iegūto masu atdala ar asmeni un sasmalcina, sagatavojot mazgāšanai.
Iepriekš sagatavoto acetonu atdzesē līdz iespējami zemākai temperatūrai, un ar nelielu daudzumu iegūto produktu sasmalcina jaucējamā mašīnā. Acetonu filtrē. Parasti tā iegūst pilnīgi baltu pulveri, ko tieši filtrā izskalo ar nelielu acetona daudzumu, acetonu filtrē, iegūto produktu žāvē ūdens vannā vismaz stundu, žāvējot malšanas gabaliņus (kamēr rodas raksturīgais "čīkstēšana").
Iznākums šajā posmā ir aptuveni 80 %.
Last edited by a moderator:
