Introdução
Esses precursores são substâncias controladas ou regulamentadas em muitas jurisdições. O uso de precursores não controlados, portanto, oferece aos operadores de laboratórios clandestinos uma estratégia para reduzir o risco associado à detecção. O catecol (1) é um reagente químico comum que é sintetizado em escala industrial com aplicações na síntese de fragrâncias, pesticidas, medicamentos e corantes. O desvio do catecol para atividades ilícitas é, portanto, altamente viável. O safrol (4), um material de partida comum para a produção de MDMA, é um produto natural obtido do óleo de sassafrás e também é usado para a produção industrial de fragrâncias, sabores e alguns inseticidas. A síntese de safrol a partir de precursores sintéticos, incluindo catecol, foi investigada como um meio de reduzir a dependência de fontes naturais variáveis. Este artigo apresenta um método sintético de produção de MDP2P (6) a partir de catecol via safrol, com as vias de reação mostradas no esquema abaixo. A síntese do Safrol é representada por uma reação com duas condições diferentes e rendimentos ligeiramente diferentes. A síntese do MDP2P a partir do safrol foi realizada por meio dos dois métodos mais comuns usados em laboratórios clandestinos - oxidação Wacker do safrol (Rota 1) com 78% de rendimento (dessa reação) e isomerização do safrol e oxidação perácida e desidratação ácida do isosafrol (Rota 2) com 57% de rendimento (de ambas as reações da rota 2).
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo de três gargalos de 100 mL e 1 L;
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético aquecido;
- Suporte para retorta e grampo para fixação do aparelho;
- Termômetro de laboratório (10 °C a 200 °C) com adaptador de frasco;
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- Banho-maria;
- Bastão de vidro;
- 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Béqueres;
- Frascos Erlenmeyer de 250 mL x2 e 100 mL;
- Balão de Buchner de 1 L e funil;
- Funil de separação de 1 L, 250 mL para [1];
- Funil convencional;
- Funil de gotejamento de 100 mL;
- Seringa de plástico ou vidro de 10 mL.
- Método [1]
- Um balão de nitrogênio ou argônio de 10-20 L (1 atm) é suficiente;
- Balão de 10 mL em forma de pera.
- Método [2]
- Banho de óleo.
- Frascos de fundo redondo de 500 mL x2.
- (Rota 1)
- Balão em forma de pera de 10 mL.
- (Rota 2)
- Balão de 50 mL em forma de pera.
Reagentes.
- Catecol 20,0 g, 182 mmol;
- Hidróxido de sódio 100 g;
- Dimetilsulfóxido (DMSO) 200 mL;
- Diclorometano (CH2Cl2) 40 mL, 626 mL;
- Água destilada (H20) 1,5 L;
- Éter dietílico (Et2O) 1140 mL;
- Sulfato de sódio (Na2SO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4) anidro ~200 g;
- Ácido acético glacial 2,6 mL, 45 mmol;
- Metanol (MeOH) 16 mL;
- Ácido bromídrico (HBr) 6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol;
- Peróxido de hidrogênio (H2O2) 6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol;
- Solução de bissulfito de sódio (NaHSO3) 10 mL 10% aq. [Pode-se usar bicarbonato de sódio em vez dessa solução];
- Bicarbonato de sódio (NaHCO3) 20 g;
- Ácido clorídrico (HCl) conc. ~60 mL
- Metanol 10 mL;
- Cloreto de sódio (NaCl) 30 g;
- Brometo de alila 40 mL (0,47 moles) [2] ou 4,0 mL, 46 mmol [1];
- Tetrahidrofurano (THF) 170 mL anidro;
- Magnésio (Mg) 0,60 g, 25 mmol [1] ou 10-11g [2].
- Método [1]
- Solução de DIBAH 1,5 M em ciclohexano (0,10 mL, 150 mmol);
- Solução saturada de cloreto de amônio (NH4Cl), 20 mL.
- Método [2]
- Cristal de iodo (I2);
- Dibromometano (CH2Br2), 2 ml;
- Iodeto de cobre(I) 0,5 g;
- Solução de amônia (NH4OH) 80 mL 25%;
- Éter dietílico 800 mL.
- (Rota 1)
- Cloreto de paládio (II) (PdCl2) 12 mg, 68 mmol;
- p-Benzoquinona 0,85 g, 7,9 mmol.
- (Rota 2)
- Solução de hidróxido de potássio (KOH) 3 M aq;
- 1-Butanol 10 mL, 30 mmol;
- Peróxido de hidrogênio (H2O2) 2,0 mL, solução aq. 9,9 M, 20 mmol;
- Ácido fórmico 10 mL, 23,6 M, 240 mol;
- Acetona 6 mL;
- Ácido sulfúrico (H2SO4) 10 mL, 2,8 M aq.
1-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)propan-2-ona:
Ponto de ebulição: 283 - 285 °C a 760 mm Hg, 156 °C a 11 mm Hg;
Ponto de fusão: 87 - 88 °C;
Peso molecular: 178,185 g/mole;
Densidade: 1,211 g/mL;
Número CAS: 4676-39-5.
Procedimento
1,3-benzodioxol (2)Balões de fundo redondo de três gargalos de 1 L com condensador de refluxo, agitador magnético/top e termômetro foram preenchidos com catecol (1) (20,0 g, 182 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (30 mL, 19,4 M, 582 mmol), que foram dissolvidos em 200 mL de dimetilsulfóxido. A solução verde resultante foi aquecida a 90-100°С. Diclorometano (40 mL, 626 mL) foi adicionado gota a gota à solução, que foi aquecida sob refluxo a 90-100°С por 4 h. A mistura foi deixada esfriar e 200 mL de água foram adicionados. A mistura foi decantada e o produto foi extraído com éter dietílico (3 x 200 mL). Os extratos de éter dietílico foram lavados com 3 x 200 mL de água, secos sobre sulfato de sódio anidro e decantados. O solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom-claro. Rendimento: 14,8 g (66,7%).
5-bromo-1,3-benzodioxole (3)
O 1,3-benzodioxol (2) (6,00 mL, 52,2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido acético glacial (2,6 mL, 45 mmol), 16 mL de metanol e 2 mL de água em frascos de 100 mL com fundo redondo e três gargalos, com condensador de refluxo, agitador magnético e termômetro. O ácido bromídrico (6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol) foi então adicionado gota a gota à solução, garantindo que a temperatura permanecesse abaixo de 25°С. A solução foi aquecida a aproximadamente 35°С, e o peróxido de hidrogênio (6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol) foi adicionado gota a gota, garantindo que a temperatura não excedesse 50°С. A solução resultante foi agitada a 40-50°С por 3 h e deixada esfriar. A camada orgânica vermelha foi extraída com éter dietílico (1 x 40 mL) e lavada com 10 mL de solução aquosa de bissulfito de sódio a 10%. Os extratos etéreos foram secos com sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo laranja. Rendimento: 8,95 g (85,2%).Safrol [5-(2-Propen-1-il)-1,3-benzodioxol] (4)
[Método 1]
A seguinte reação de Grignard foi conduzida usando um balão seco em forma de pera de 10 ml sob nitrogênio. Magnésio (0,60 g, 25 mmol), 5-bromo-1,3-benzodioxole (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) e uma solução 1,5 M de DIBAH em ciclohexano (0,10 mL, 150 mmol) foram agitados em 20 mL de THF anidro. Adicionou-se mais 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) (2,60 mL, 21,5 mmol), gota a gota, e a mistura foi agitada por 2 h. A solução foi removida por meio de uma seringa e adicionada gota a gota ao brometo de alila (4,0 mL, 46 mmol) contido em um banho de gelo. A solução foi agitada por 24 horas e a reação foi extinta com a adição de 20 mL de água e 20 mL de cloreto de amônio saturado. O produto foi extraído em 3 x 80 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 100 mL de água. Os extratos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 3,30 g (82,1%).
[Método 1]
A seguinte reação de Grignard foi conduzida usando um balão seco em forma de pera de 10 ml sob nitrogênio. Magnésio (0,60 g, 25 mmol), 5-bromo-1,3-benzodioxole (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) e uma solução 1,5 M de DIBAH em ciclohexano (0,10 mL, 150 mmol) foram agitados em 20 mL de THF anidro. Adicionou-se mais 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) (2,60 mL, 21,5 mmol), gota a gota, e a mistura foi agitada por 2 h. A solução foi removida por meio de uma seringa e adicionada gota a gota ao brometo de alila (4,0 mL, 46 mmol) contido em um banho de gelo. A solução foi agitada por 24 horas e a reação foi extinta com a adição de 20 mL de água e 20 mL de cloreto de amônio saturado. O produto foi extraído em 3 x 80 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 100 mL de água. Os extratos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 3,30 g (82,1%).
[Método 2]
Em um balão de 500 mL (imerso em um agitador magnético/banho de óleo), são colocados 10-11 g de tornas de magnésio e 150 mL de tetraidrofurano (recém-destilado do sódio). Após a adição de um pouco de cristal de iodo e 2 mL de dibromometano para iniciar a reação de Grignard, os 72 g de 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) são adicionados para manter o refluxo suave. Para iniciar, recomenda-se o aquecimento do banho a 50 °C. Após a adição, que leva cerca de 60 minutos, o conjunto é agitado e refluxado por 1 hora, e o líquido marrom é rapidamente decantado para um balão de 500 mL bem seco com funil de gotejamento e condensador de refluxo. As transformações de magnésio são lavadas com 20 mL adicionais de THF seco e a lavagem é adicionada à solução de Grignard. Um pouco (0,5 g) de iodeto de cobre (I) é adicionado e, com o resfriamento em um banho de gelo, 40 mL (0,47 moles) de brometo de alila são adicionados gota a gota, a temperatura interna não deve exceder 40 °C. Depois de permanecer em repouso durante a noite, seguido de 1 hora de refluxo, a mistura de reação é suspensa em uma solução de 20 mL de ácido clorídrico a 37% em 500 mL de água e isso é adicionado a 80 mL de amônia a 25%, e a solução é destilada a vapor como acima. Depois de coletar 2 L de destilado, o destilado é acidificado até vermelho congo (pH 4) com ácido clorídrico, saturado com sal de mesa e extraído com 4x200 mL deéter. Osextratos combinados são secos com hidróxido de sódio (ou MgSO4), evaporados (rotavap), e o resíduo é absorvido em éter e lavado completamente com hidróxido de sódio. Após a secagem (sulfato de sódio), o agente de secagem é filtrado, lavado com 20 ml de éter e os extratos combinados são evaporados. O resíduo é destilado a vácuo , obtendo-se 39 g (67% da teoria) de safrol, com ebulição a 120-130 °C (20-25 mm Hg). Óleo incolor e com odor característico.
MDP2P (6) (Rota 1)
O safrol (1,00 g, 6,17 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol em um balão em forma de pera de 10 mL e adicionado gota a gota a uma mistura de cloreto de paládio (II) (12 mg, 68 mmol), p-benzoquinona (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL de metanol e 0,5 mL de água. A mistura resultante foi agitada por 3 h e filtrada. Ao filtrado, foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico 3,2 M. O produto foi extraído com 3x 20 mL de diclorometano e lavado com 2 x 20 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 2x 20 mL de hidróxido de sódio 1,3 M e 2 x 20 mL de salmoura. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio (ou magnésio) anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 857 mg (78,0 %).
Em um balão de 500 mL (imerso em um agitador magnético/banho de óleo), são colocados 10-11 g de tornas de magnésio e 150 mL de tetraidrofurano (recém-destilado do sódio). Após a adição de um pouco de cristal de iodo e 2 mL de dibromometano para iniciar a reação de Grignard, os 72 g de 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) são adicionados para manter o refluxo suave. Para iniciar, recomenda-se o aquecimento do banho a 50 °C. Após a adição, que leva cerca de 60 minutos, o conjunto é agitado e refluxado por 1 hora, e o líquido marrom é rapidamente decantado para um balão de 500 mL bem seco com funil de gotejamento e condensador de refluxo. As transformações de magnésio são lavadas com 20 mL adicionais de THF seco e a lavagem é adicionada à solução de Grignard. Um pouco (0,5 g) de iodeto de cobre (I) é adicionado e, com o resfriamento em um banho de gelo, 40 mL (0,47 moles) de brometo de alila são adicionados gota a gota, a temperatura interna não deve exceder 40 °C. Depois de permanecer em repouso durante a noite, seguido de 1 hora de refluxo, a mistura de reação é suspensa em uma solução de 20 mL de ácido clorídrico a 37% em 500 mL de água e isso é adicionado a 80 mL de amônia a 25%, e a solução é destilada a vapor como acima. Depois de coletar 2 L de destilado, o destilado é acidificado até vermelho congo (pH 4) com ácido clorídrico, saturado com sal de mesa e extraído com 4x200 mL deéter. Osextratos combinados são secos com hidróxido de sódio (ou MgSO4), evaporados (rotavap), e o resíduo é absorvido em éter e lavado completamente com hidróxido de sódio. Após a secagem (sulfato de sódio), o agente de secagem é filtrado, lavado com 20 ml de éter e os extratos combinados são evaporados. O resíduo é destilado a vácuo , obtendo-se 39 g (67% da teoria) de safrol, com ebulição a 120-130 °C (20-25 mm Hg). Óleo incolor e com odor característico.
MDP2P (6) (Rota 1)
O safrol (1,00 g, 6,17 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol em um balão em forma de pera de 10 mL e adicionado gota a gota a uma mistura de cloreto de paládio (II) (12 mg, 68 mmol), p-benzoquinona (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL de metanol e 0,5 mL de água. A mistura resultante foi agitada por 3 h e filtrada. Ao filtrado, foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico 3,2 M. O produto foi extraído com 3x 20 mL de diclorometano e lavado com 2 x 20 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 2x 20 mL de hidróxido de sódio 1,3 M e 2 x 20 mL de salmoura. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio (ou magnésio) anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 857 mg (78,0 %).
Síntese do isosafrol (5) (Rota 2)
O safrol (1,40 g, 8,63 mmol) foi dissolvido em uma solução 3 M de hidróxido de potássio em 1-butanol (10 mL, 30 mmol). A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 3 horas e deixada esfriar. À solução, foram adicionados 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 1,6 M. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 40 mL de água. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 1,19 g (85,0%).
O safrol (1,40 g, 8,63 mmol) foi dissolvido em uma solução 3 M de hidróxido de potássio em 1-butanol (10 mL, 30 mmol). A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 3 horas e deixada esfriar. À solução, foram adicionados 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 1,6 M. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 40 mL de água. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 1,19 g (85,0%).
MDP2P (6) (Rota 2)
Uma solução contendo peróxido de hidrogênio (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) e ácido fórmico (10 mL, 23,6 M, 240 mol) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos em um balão em forma de pera de 50 mL. Isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) em 6 mL de acetona foi adicionado à solução e agitado em temperatura ambiente por 16 h. Os componentes voláteis da solução resultante foram removidos no vácuo, deixando um resíduo vermelho. O resíduo foi redissolvido em 10 mL de metanol e 10 mL de ácido sulfúrico 2,8 M foram adicionados. A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 3 horas e deixada esfriar. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 40 mL de água e 40 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. Os extratos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 538 mg (61,2 %).
Uma solução contendo peróxido de hidrogênio (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) e ácido fórmico (10 mL, 23,6 M, 240 mol) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos em um balão em forma de pera de 50 mL. Isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) em 6 mL de acetona foi adicionado à solução e agitado em temperatura ambiente por 16 h. Os componentes voláteis da solução resultante foram removidos no vácuo, deixando um resíduo vermelho. O resíduo foi redissolvido em 10 mL de metanol e 10 mL de ácido sulfúrico 2,8 M foram adicionados. A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 3 horas e deixada esfriar. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 40 mL de água e 40 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. Os extratos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo marrom. Rendimento: 538 mg (61,2 %).
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