TEORIA DA SÍNTESE DA EFEDRINA.
O mecanismo dessas reações é bem conhecido:
- No primeiro estágio, o bromo é ligado à propiofenona no benzeno, obtendo-se a alfa-bromo-propiofenona;
- no segundo estágio, o bromo é substituído por um grupo amino, obtendo-se catinona (se a amônia for usada como amina) ou metacatinona (se for usada metilamina);
- reduzir o borohidreto de sódio a fenilpropanolamina (PPA) ou efedrina.
Este artigo descreve a síntese e o isolamento da efedrina.
PREPARAÇÃO DE ALFA-BROMO-PROPIOFENONA A PARTIR DE PROPIOFENONA E BROMO.
A uma solução de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiofenona em 120 ml de benzeno em um balão de fundo chato de litro fechado com um refrigerador invertido (não é necessária água corrente), adicione gota a gota 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de bromo a uma velocidade tal que a massa tenha tempo de descolorir (primeiro adicione algumas gotas, espere até descolorir; se isso não acontecer, a massa é levemente aquecida). A reação é exotérmica, a adição deve ser feita em um ritmo tal que a temperatura não ultrapasse 35...40 graus. À medida que o bromo é adicionado, a cor fica levemente amarelada e uma fumaça sinistra se espalha pelo frasco. É o gás mais lacrimogêneo!
Depois de adicionar todo o bromo, a solução é agitada por mais 30 minutos e, em seguida, a solução de álcalis é adicionada cuidadosamente até que a espuma pare. Nesse caso, a mistura é levemente aquecida, e a cor é muito mais clara. Adicione imediatamente cerca de 100...200 ml de água, tudo bem misturado (lavado), a camada de água (fundo) é separada e descartada, a solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona é usada no segundo estágio na forma em que foi obtida. O rendimento do produto é de cerca de 95%.
SÍNTESE DA METCATINONA.
Em um frasco com uma solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona, são adicionados 50 ml de água (como opção - não selecionar totalmente a água da lavagem após o primeiro estágio) e dentro de doze horas, em três a quatro doses - uma solução aquosa de metilamina. A metilamina é equivalente a 1,5...2 (com essas guias - cerca de 0,4 mol), portanto, a quantidade é a seguinte: 40 ml de uma solução a 40% ou 50 ml de uma solução a 30%. Se não houver metilamina aquosa, em vez de água, despeja-se uma solução aquosa de cloridrato de metilamina em uma quantidade de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) e, no processo de reação, adiciona-se uma solução aquosa de álcalis: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) de NaOH ou 22,5 g de KOH (0,4 mol, MW = 56,1), tomada de forma equânime com cloridrato de metilamina.
Durante todo o tempo de reação, a mistura é agitada para que as camadas não se separem, enquanto o frasco deve ser fechado com uma rolha para evitar o vazamento de metilamina. A temperatura é mantida ligeiramente acima da temperatura ambiente, cerca de 30 graus. Ao mesmo tempo, a cor muda lentamente para um tom mais amarelo e, no final, adquire tons alaranjados. Após esse tempo, a rolha é substituída por um refrigerador reverso, uma solução aquosa de 10...12 g de NaOH (ou 14...16 g de KOH) é adicionada e a mistura é aquecida uma vez a 70 graus. Nesse caso, os álcalis deslocam o excesso de metilamina, a cor fica mais saturada e a solução não é mais um lacrimogêneo.
A solução é resfriada, a camada de água (fundo) é separada e jogada fora. A solução de benzeno é lavada uma vez com uma solução aquosa fraca de sal de cozinha e uma vez com água equivalente ao volume de benzeno, e enviada, na forma em que se encontrava, para a próxima etapa do processo. Aqueles que desejarem podem alocar a metcatinona.
PREPARAÇÃO DA EFEDRINA A PARTIR DA EFEDRONA (METCATINONA).
Na solução de benzeno da metcatinona, obtida na etapa anterior, com agitação intensa em pequenas porções, adicione 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohidreto de sódio (NaBH4) cuidadosamente triturado. Ao adicionar cada porção após cerca de 5 a 10 minutos, a exotermia e a formação de espuma começam, portanto, a adição é realizada lentamente, levando em conta esse fator. Quando a adição termina, o frasco é fechado com um refrigerador reverso e a suspensão resultante é deixada para agitar intensamente em temperatura ambiente durante todo o dia. No final, a solução é aquecida uma vez a 30...50 graus, mantida nessa temperatura por três horas e resfriada. A cor da mistura permanece inalterada por um longo período; no final, ela se torna mais clara e os tons de laranja desaparecem.
Uma solução aquosa concentrada de álcalis (KOH ou NaOH) é adicionada à mistura para facilitar a filtração da suspensão de borohidreto. A adição é feita em pequenas porções, enquanto a suspensão reage, incha e se deposita no fundo por 10 a 15 minutos. Se você adicionar muito, a suspensão se dissolverá, o que é indesejável. Depois que a massa filtrada é formada no fundo, o líquido é filtrado e o resíduo é enxaguado com uma pequena quantidade de benzeno. As fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com água fria e, em seguida, o ácido acético é adicionado ao agitar gota a gota (o vinagre 70% é adequado). Nesse caso, os restos de borohidreto se desintegram com liberação de gás perceptível aos olhos. O borano, um gás venenoso, é liberado; tenha cuidado. A adição de ácido acético é concluída quando a liberação de gás cessa, a mistura é agitada por mais 30 minutos e o produto começa a ser liberado.
O rendimento desse estágio é de cerca de 75%.
PRECIPITAÇÃO DO CLORIDRATO DE EFEDRINA.
A alocação é padrão: extração ácido-base, plantio de sal, lavagem - e aqui está ele, o pó cristalino. Uma solução aquosa fraca de ácido clorídrico em um volume de cerca de um quarto do volume de benzeno é completamente misturada com uma solução de benzeno resfriada do estágio anterior. Se, após a agitação, a solução não tiver se tornado levemente ácida, adicione mais ácidos e misture novamente. Ao mesmo tempo, o volume da camada de benzeno diminui e o volume da camada de água aumenta: essa efedrina passa para o sal e entra na água. A camada de água é separada (é de baixo para cima), o benzeno é lavado mais duas vezes com água levemente ácida em porções de um quarto do volume de benzeno. O benzeno é descartado, as frações aquosas são combinadas, lavadas uma vez com uma pequena quantidade de benzeno (a camada de benzeno ficará na parte superior) e uma vez com uma porção de diclorometano (a camada de diclorometano ficará na parte inferior) 20...30 ml. Os solventes são jogados fora e a solução aquosa, que ficou mais clara, é deixada.
Após a lavagem com solventes, o cloridrato de efedrina é adicionado em pequenas porções aos álcalis na forma seca e dissolvido durante o resfriamento (exotermia). Ao mesmo tempo, a cor clareia, a mistura fica turva e, com uma reação suficientemente alcalina (pH > 11), a efedrina é separada - a base na forma de óleo amarelo e suspensão. A base de efedrina é extraída em três porções de diclorometano (a primeira - 50 ml, a segunda e a terceira - 20 ml cada), com a formação de uma emulsão na borda das camadas, que é quebrada ao passar pelo filtro. A camada aquosa é descartada, os extratos orgânicos são combinados, lavados uma vez com uma solução fraca de sal de mesa e uma vez com água, o diclorometano é destilado, de preferência com pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 50 ml de álcool isopropílico (IPA), o kobla é lavado com 20 ml de IPA e as soluções de álcool são combinadas. Gota a gota e sob agitação, adiciona-se ácido clorídrico concentrado (pelo menos 35%) até que se obtenha uma reação ácida quase imperceptível. A cor da solução não muda significativamente, permanecendo amarela.
O álcool é evaporado em um banho de água, a massa viscosa espessa restante é diluída com uma nova porção de IPA 20...40 ml, dissolvida e evaporada até secar. No final do procedimento, tenta-se cristalizar o produto, distribuindo-o uniformemente sobre o recipiente de evaporação, resfriando-o e fornecendo uma corrente de ar fresco. Ele cristaliza sem problemas, formando uma crosta visivelmente clareada de cor quase branca ou bege claro. Após a cristalização, o recipiente com o conteúdo é aquecido em banho-maria por 30 minutos para remover os restos de umidade, depois é resfriado e a massa resultante é separada com uma lâmina e triturada, preparando-se para a lavagem.
A acetona pré-preparada é resfriada até a temperatura mais baixa possível e, com uma pequena quantidade, tritura-se o produto resultante em um almofariz. A acetona é filtrada. Como regra geral, isso produz um pó perfeitamente branco, que é lavado diretamente no filtro com uma pequena quantidade de acetona, a acetona é filtrada, o produto resultante é seco em banho-maria por pelo menos uma hora, no processo de secagem de pedaços de moagem (enquanto há um "rangido" característico).
O rendimento desse estágio é de cerca de 80%.
O mecanismo dessas reações é bem conhecido:
- No primeiro estágio, o bromo é ligado à propiofenona no benzeno, obtendo-se a alfa-bromo-propiofenona;
- no segundo estágio, o bromo é substituído por um grupo amino, obtendo-se catinona (se a amônia for usada como amina) ou metacatinona (se for usada metilamina);
- reduzir o borohidreto de sódio a fenilpropanolamina (PPA) ou efedrina.
Este artigo descreve a síntese e o isolamento da efedrina.
PREPARAÇÃO DE ALFA-BROMO-PROPIOFENONA A PARTIR DE PROPIOFENONA E BROMO.
A uma solução de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiofenona em 120 ml de benzeno em um balão de fundo chato de litro fechado com um refrigerador invertido (não é necessária água corrente), adicione gota a gota 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de bromo a uma velocidade tal que a massa tenha tempo de descolorir (primeiro adicione algumas gotas, espere até descolorir; se isso não acontecer, a massa é levemente aquecida). A reação é exotérmica, a adição deve ser feita em um ritmo tal que a temperatura não ultrapasse 35...40 graus. À medida que o bromo é adicionado, a cor fica levemente amarelada e uma fumaça sinistra se espalha pelo frasco. É o gás mais lacrimogêneo!
Depois de adicionar todo o bromo, a solução é agitada por mais 30 minutos e, em seguida, a solução de álcalis é adicionada cuidadosamente até que a espuma pare. Nesse caso, a mistura é levemente aquecida, e a cor é muito mais clara. Adicione imediatamente cerca de 100...200 ml de água, tudo bem misturado (lavado), a camada de água (fundo) é separada e descartada, a solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona é usada no segundo estágio na forma em que foi obtida. O rendimento do produto é de cerca de 95%.
SÍNTESE DA METCATINONA.
Em um frasco com uma solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona, são adicionados 50 ml de água (como opção - não selecionar totalmente a água da lavagem após o primeiro estágio) e dentro de doze horas, em três a quatro doses - uma solução aquosa de metilamina. A metilamina é equivalente a 1,5...2 (com essas guias - cerca de 0,4 mol), portanto, a quantidade é a seguinte: 40 ml de uma solução a 40% ou 50 ml de uma solução a 30%. Se não houver metilamina aquosa, em vez de água, despeja-se uma solução aquosa de cloridrato de metilamina em uma quantidade de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) e, no processo de reação, adiciona-se uma solução aquosa de álcalis: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) de NaOH ou 22,5 g de KOH (0,4 mol, MW = 56,1), tomada de forma equânime com cloridrato de metilamina.
Durante todo o tempo de reação, a mistura é agitada para que as camadas não se separem, enquanto o frasco deve ser fechado com uma rolha para evitar o vazamento de metilamina. A temperatura é mantida ligeiramente acima da temperatura ambiente, cerca de 30 graus. Ao mesmo tempo, a cor muda lentamente para um tom mais amarelo e, no final, adquire tons alaranjados. Após esse tempo, a rolha é substituída por um refrigerador reverso, uma solução aquosa de 10...12 g de NaOH (ou 14...16 g de KOH) é adicionada e a mistura é aquecida uma vez a 70 graus. Nesse caso, os álcalis deslocam o excesso de metilamina, a cor fica mais saturada e a solução não é mais um lacrimogêneo.
A solução é resfriada, a camada de água (fundo) é separada e jogada fora. A solução de benzeno é lavada uma vez com uma solução aquosa fraca de sal de cozinha e uma vez com água equivalente ao volume de benzeno, e enviada, na forma em que se encontrava, para a próxima etapa do processo. Aqueles que desejarem podem alocar a metcatinona.
PREPARAÇÃO DA EFEDRINA A PARTIR DA EFEDRONA (METCATINONA).
Na solução de benzeno da metcatinona, obtida na etapa anterior, com agitação intensa em pequenas porções, adicione 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohidreto de sódio (NaBH4) cuidadosamente triturado. Ao adicionar cada porção após cerca de 5 a 10 minutos, a exotermia e a formação de espuma começam, portanto, a adição é realizada lentamente, levando em conta esse fator. Quando a adição termina, o frasco é fechado com um refrigerador reverso e a suspensão resultante é deixada para agitar intensamente em temperatura ambiente durante todo o dia. No final, a solução é aquecida uma vez a 30...50 graus, mantida nessa temperatura por três horas e resfriada. A cor da mistura permanece inalterada por um longo período; no final, ela se torna mais clara e os tons de laranja desaparecem.
Uma solução aquosa concentrada de álcalis (KOH ou NaOH) é adicionada à mistura para facilitar a filtração da suspensão de borohidreto. A adição é feita em pequenas porções, enquanto a suspensão reage, incha e se deposita no fundo por 10 a 15 minutos. Se você adicionar muito, a suspensão se dissolverá, o que é indesejável. Depois que a massa filtrada é formada no fundo, o líquido é filtrado e o resíduo é enxaguado com uma pequena quantidade de benzeno. As fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com água fria e, em seguida, o ácido acético é adicionado ao agitar gota a gota (o vinagre 70% é adequado). Nesse caso, os restos de borohidreto se desintegram com liberação de gás perceptível aos olhos. O borano, um gás venenoso, é liberado; tenha cuidado. A adição de ácido acético é concluída quando a liberação de gás cessa, a mistura é agitada por mais 30 minutos e o produto começa a ser liberado.
O rendimento desse estágio é de cerca de 75%.
PRECIPITAÇÃO DO CLORIDRATO DE EFEDRINA.
A alocação é padrão: extração ácido-base, plantio de sal, lavagem - e aqui está ele, o pó cristalino. Uma solução aquosa fraca de ácido clorídrico em um volume de cerca de um quarto do volume de benzeno é completamente misturada com uma solução de benzeno resfriada do estágio anterior. Se, após a agitação, a solução não tiver se tornado levemente ácida, adicione mais ácidos e misture novamente. Ao mesmo tempo, o volume da camada de benzeno diminui e o volume da camada de água aumenta: essa efedrina passa para o sal e entra na água. A camada de água é separada (é de baixo para cima), o benzeno é lavado mais duas vezes com água levemente ácida em porções de um quarto do volume de benzeno. O benzeno é descartado, as frações aquosas são combinadas, lavadas uma vez com uma pequena quantidade de benzeno (a camada de benzeno ficará na parte superior) e uma vez com uma porção de diclorometano (a camada de diclorometano ficará na parte inferior) 20...30 ml. Os solventes são jogados fora e a solução aquosa, que ficou mais clara, é deixada.
Após a lavagem com solventes, o cloridrato de efedrina é adicionado em pequenas porções aos álcalis na forma seca e dissolvido durante o resfriamento (exotermia). Ao mesmo tempo, a cor clareia, a mistura fica turva e, com uma reação suficientemente alcalina (pH > 11), a efedrina é separada - a base na forma de óleo amarelo e suspensão. A base de efedrina é extraída em três porções de diclorometano (a primeira - 50 ml, a segunda e a terceira - 20 ml cada), com a formação de uma emulsão na borda das camadas, que é quebrada ao passar pelo filtro. A camada aquosa é descartada, os extratos orgânicos são combinados, lavados uma vez com uma solução fraca de sal de mesa e uma vez com água, o diclorometano é destilado, de preferência com pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 50 ml de álcool isopropílico (IPA), o kobla é lavado com 20 ml de IPA e as soluções de álcool são combinadas. Gota a gota e sob agitação, adiciona-se ácido clorídrico concentrado (pelo menos 35%) até que se obtenha uma reação ácida quase imperceptível. A cor da solução não muda significativamente, permanecendo amarela.
O álcool é evaporado em um banho de água, a massa viscosa espessa restante é diluída com uma nova porção de IPA 20...40 ml, dissolvida e evaporada até secar. No final do procedimento, tenta-se cristalizar o produto, distribuindo-o uniformemente sobre o recipiente de evaporação, resfriando-o e fornecendo uma corrente de ar fresco. Ele cristaliza sem problemas, formando uma crosta visivelmente clareada de cor quase branca ou bege claro. Após a cristalização, o recipiente com o conteúdo é aquecido em banho-maria por 30 minutos para remover os restos de umidade, depois é resfriado e a massa resultante é separada com uma lâmina e triturada, preparando-se para a lavagem.
A acetona pré-preparada é resfriada até a temperatura mais baixa possível e, com uma pequena quantidade, tritura-se o produto resultante em um almofariz. A acetona é filtrada. Como regra geral, isso produz um pó perfeitamente branco, que é lavado diretamente no filtro com uma pequena quantidade de acetona, a acetona é filtrada, o produto resultante é seco em banho-maria por pelo menos uma hora, no processo de secagem de pedaços de moagem (enquanto há um "rangido" característico).
O rendimento desse estágio é de cerca de 80%.
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