Introdução
Estes precursores são substâncias controladas ou regulamentadas em muitas jurisdições. Por conseguinte, a utilização de precursores não controlados oferece aos operadores de laboratórios clandestinos uma estratégia para reduzir o risco associado à deteção. O catecol (1) é um reagente químico comum que é sintetizado à escala industrial com aplicações na síntese de fragrâncias, pesticidas, medicamentos e corantes. O desvio do catecol para actividades ilícitas é, por conseguinte, altamente viável. O safrol (4), um material de partida comum para a produção de MDMA, é um produto natural obtido a partir do óleo de sassafrás e é também utilizado para a produção industrial de fragrâncias, aromas e alguns insecticidas. A síntese de safrol a partir de precursores sintéticos, incluindo o catecol, tem sido investigada como um meio de reduzir a dependência de fontes naturais variáveis. Este trabalho apresenta um método sintético de produção de MDP2P (6) a partir de catecol via Safrole, as vias de reação mostradas no esquema abaixo. A síntese do Safrole é representada por uma reação com duas condições diferentes e rendimentos ligeiramente diferentes. A síntese do MDP2P a partir do safrol foi realizada através dos dois métodos mais comuns utilizados nos laboratórios clandestinos - oxidação Wacker do safrol (via 1) com um rendimento de 78% (desta reação) e isomerização do safrol e oxidação perácida e desidratação ácida do isosafrol (via 2) com um rendimento de 57% (de ambas as reacções da via 2).
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo de três gargalos de 100 mL e 1 L;
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético aquecido;
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Termómetro de laboratório (10 °C a 200 °C) com adaptador de balão;
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- Banho-maria;
- Vareta de vidro;
- Copos de 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2;
- Erlenmeyer de 250 mL x2 e 100 mL;
- Balão de Buchner de 1 L e funil;
- Funil de separação de 1 L, 250 mL para [1];
- Funil convencional;
- Funil de recolha de 100 mL;
- Seringa de plástico ou de vidro de 10 mL.
- Método [1]
- Um balão de azoto ou árgon de 10-20 L (1 atm) é suficiente;
- Balão em forma de pera de 10 mL.
- Método [2]
- Banho de óleo.
- 500 mL x2 Balões de fundo redondo.
- (Via 1)
- Balão em forma de pera de 10 mL.
- (Via 2)
- Balão em forma de pera de 50 mL.
Reagentes.
- Catecol 20,0 g, 182 mmol;
- Hidróxido de sódio 100 g;
- Dimetilsulfóxido (DMSO) 200 mL;
- Diclorometano (CH2Cl2) 40 mL, 626 mL;
- Água destilada (H20) 1,5 L;
- Éter dietílico (Et2O) 1140 mL;
- Sulfato de sódio (Na2SO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4) anidro ~200 g;
- Ácido acético glacial 2,6 mL, 45 mmol;
- Metanol (MeOH) 16 mL;
- Ácido bromídrico (HBr) 6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol;
- Peróxido de hidrogénio (H2O2) 6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol;
- Solução de bissulfito de sódio (NaHSO3) 10 mL 10% aq. [Em vez desta, pode ser utilizada uma solução de bicarbonato de sódio];
- Bicarbonato de sódio (NaHCO3) 20 g;
- Ácido clorídrico (HCl) conc. ~60 mL
- Metanol 10 mL;
- Cloreto de sódio (NaCl) 30 g;
- Brometo de alilo 40 mL (0,47 moles) [2] ou 4,0 mL, 46 mmol [1];
- Tetrahidrofurano (THF) 170 mL anidro;
- Magnésio (Mg) 0,60 g, 25 mmol [1] ou 10-11g [2].
- Método [1]
- Solução de DIBAH 1,5 M em ciclo-hexano (0,10 mL, 150 mmol);
- Solução saturada de cloreto de amónio (NH4Cl), 20 mL.
- Método [2]
- Cristal de iodo (I2);
- Dibromometano (CH2Br2) 2 mL;
- Iodeto de cobre(I) 0,5 g;
- Solução de amoníaco (NH4OH) 80 mL 25%;
- Éter dietílico 800 mL.
- (Via 1)
- Cloreto de paládio (II) (PdCl2) 12 mg, 68 mmol;
- p-Benzoquinona 0,85 g, 7,9 mmol.
- (Via 2)
- Solução aq. 3 M de hidróxido de potássio (KOH);
- 1-Butanol 10 mL, 30 mmol;
- Peróxido de hidrogénio (H2O2) 2,0 mL, solução aq. 9,9 M, 20 mmol;
- Ácido fórmico 10 mL, 23,6 M, 240 mol;
- Acetona 6 mL;
- Ácido sulfúrico (H2SO4) 10 mL, 2,8 M aq.
1-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)propan-2-ona:
Ponto de ebulição: 283 - 285 °C a 760 mm Hg, 156 °C a 11 mm Hg;
Ponto de fusão: 87 - 88 °C;
Peso molecular: 178,185 g/mole;
Densidade: 1,211 g/mL;
Número CAS: 4676-39-5.
Procedimento
1,3-benzodioxol (2)Num balão de fundo redondo de 1 L com três tubos, com um condensador de refluxo, um agitador magnético e um termómetro, adicionou-se catecol (1) (20,0 g, 182 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (30 mL, 19,4 M, 582 mmol), que foram dissolvidos em 200 mL de sulfóxido de dimetilo. A solução verde resultante foi aquecida a 90-100 ° C. Diclorometano (40 mL, 626 mL) foi adicionado gota a gota à solução, que foi aquecida sob refluxo a 90-100 ° C durante 4 h. A mistura foi deixada arrefecer e foram adicionados 200 mL de água. A mistura foi decantada, e o produto foi extraído com éter dietílico (3 x 200 mL). Os extractos de éter dietílico foram lavados com 3 x 200 mL de água, secos sobre sulfato de sódio anidro e decantados. O solvente foi removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho claro. Rendimento: 14,8 g (66,7%).
5-bromo-1,3-benzodioxole (3)
O 1,3-benzodioxol (2) (6,00 mL, 52,2 mmol) foi dissolvido numa mistura de ácido acético glacial (2,6 mL, 45 mmol), 16 mL de metanol e 2 mL de água em balões de fundo redondo de 100 mL com três gargalos, com condensador de refluxo, agitador magnético e termómetro. O ácido bromídrico (6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol) foi então adicionado gota a gota à solução, garantindo que a temperatura permanecesse abaixo de 25 ° C. A solução foi aquecida até aproximadamente 35°С, e o peróxido de hidrogénio (6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol) foi adicionado gota a gota, assegurando que a temperatura não excedesse 50°С. A solução resultante foi agitada a 40-50°С durante 3 h e deixada arrefecer. A camada orgânica vermelha foi extraída com éter dietílico (1 x 40 mL) e lavada com 10 mL de solução aquosa de bissulfito de sódio a 10%. Os extractos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo laranja. Rendimento: 8,95 g (85,2%).Safrol [5-(2-Propen-1-il)-1,3-benzodioxol] (4)
[Método 1]
A seguinte reação de Grignard foi realizada num balão seco em forma de pera de 10 ml sob azoto. Magnésio (0,60 g, 25 mmol), 5-bromo-1,3-benzodioxole (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) e uma solução 1,5 M de DIBAH em ciclo-hexano (0,10 mL, 150 mmol) foram agitados em 20 mL de THF anidro. Adicionou-se 5-bromo-1,3-benzodioxole (3) (2,60 mL, 21,5 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada durante 2 h. A solução foi removida através de uma seringa e adicionada gota a gota ao brometo de alilo (4,0 mL, 46 mmol) contido num banho de gelo. A solução foi agitada durante 24 h e a reação foi extinta pela adição de 20 mL de água e 20 mL de cloreto de amónio saturado. O produto foi extraído para 3 x 80 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 100 mL de água. Os extractos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 3,30 g (82,1%).
[Método 1]
A seguinte reação de Grignard foi realizada num balão seco em forma de pera de 10 ml sob azoto. Magnésio (0,60 g, 25 mmol), 5-bromo-1,3-benzodioxole (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) e uma solução 1,5 M de DIBAH em ciclo-hexano (0,10 mL, 150 mmol) foram agitados em 20 mL de THF anidro. Adicionou-se 5-bromo-1,3-benzodioxole (3) (2,60 mL, 21,5 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada durante 2 h. A solução foi removida através de uma seringa e adicionada gota a gota ao brometo de alilo (4,0 mL, 46 mmol) contido num banho de gelo. A solução foi agitada durante 24 h e a reação foi extinta pela adição de 20 mL de água e 20 mL de cloreto de amónio saturado. O produto foi extraído para 3 x 80 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 100 mL de água. Os extractos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 3,30 g (82,1%).
[Método 2]
Num balão de 500 mL (imerso num agitador magnético/banho de óleo) são colocados 10-11 g de tornas de magnésio e 150 mL de tetrahidrofurano (recém-destilado a partir de sódio). Após a adição de um pouco de cristal de iodo e 2 mL de dibromometano para iniciar a reação de Grignard, os 72 g de 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) são adicionados para manter o refluxo suave. Para o arranque, recomenda-se o aquecimento do banho a 50 °C. Após a adição, que demora cerca de 60 minutos, o conjunto é agitado e refluxado durante 1 hora e o líquido castanho é rapidamente decantado para um balão de 500 ml muito seco com funil de decantação e condensador de refluxo. As partículas de magnésio são lavadas com 20 mL adicionais de THF seco e a lavagem é adicionada à solução de Grignard. Um pouco (0,5 g) de iodeto de cobre (I) é adicionado e, com o arrefecimento num banho de gelo, 40 mL (0,47 moles) de brometo de alilo são adicionados gota a gota, a temperatura interna não deve exceder 40 ° C. Após repouso durante a noite, seguido de 1 hora de refluxo, a mistura reacional é suspensa numa solução de 20 mL de ácido clorídrico a 37% em 500 mL de água e esta é adicionada a 80 mL de amoníaco a 25%, e a solução é destilada a vapor como acima. Depois de recolher 2 L de destilado, o destilado é acidificado a vermelho congo (pH 4) com ácido clorídrico, saturado com sal de mesa, e extraído com 4x200 mL de éter. Osextractos combinados são secos com hidróxido de sódio (ou MgSO4), evaporados (rotavap), e o resíduo é recolhido em éter e lavado cuidadosamente com hidróxido de sódio. Após secagem (sulfato de sódio), o agente de secagem é filtrado, lavado com 20 mL de éter e os extractos combinados são evaporados. O resíduo é destilado sob vácuo , obtendo-se 39 g (67% da teoria) de safrol, em ebulição a 120-130 °C (20-25 mm Hg). Óleo incolor e com um odor caraterístico.
MDP2P (6) (via 1)
O safrol (1,00 g, 6,17 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol num balão em forma de pera de 10 mL e adicionado gota a gota a uma mistura de cloreto de paládio (II) (12 mg, 68 mmol), p-benzoquinona (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL de metanol e 0,5 mL de água. A mistura resultante foi agitada durante 3 h e filtrada. Ao filtrado, foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico 3,2 M. O produto foi extraído com 3x 20 mL de diclorometano e lavado com 2 x 20 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 2x 20 mL de hidróxido de sódio 1,3 M e 2 x 20 mL de salmoura. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio (ou magnésio) anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 857 mg (78,0 %).
Num balão de 500 mL (imerso num agitador magnético/banho de óleo) são colocados 10-11 g de tornas de magnésio e 150 mL de tetrahidrofurano (recém-destilado a partir de sódio). Após a adição de um pouco de cristal de iodo e 2 mL de dibromometano para iniciar a reação de Grignard, os 72 g de 5-bromo-1,3-benzodioxol (3) são adicionados para manter o refluxo suave. Para o arranque, recomenda-se o aquecimento do banho a 50 °C. Após a adição, que demora cerca de 60 minutos, o conjunto é agitado e refluxado durante 1 hora e o líquido castanho é rapidamente decantado para um balão de 500 ml muito seco com funil de decantação e condensador de refluxo. As partículas de magnésio são lavadas com 20 mL adicionais de THF seco e a lavagem é adicionada à solução de Grignard. Um pouco (0,5 g) de iodeto de cobre (I) é adicionado e, com o arrefecimento num banho de gelo, 40 mL (0,47 moles) de brometo de alilo são adicionados gota a gota, a temperatura interna não deve exceder 40 ° C. Após repouso durante a noite, seguido de 1 hora de refluxo, a mistura reacional é suspensa numa solução de 20 mL de ácido clorídrico a 37% em 500 mL de água e esta é adicionada a 80 mL de amoníaco a 25%, e a solução é destilada a vapor como acima. Depois de recolher 2 L de destilado, o destilado é acidificado a vermelho congo (pH 4) com ácido clorídrico, saturado com sal de mesa, e extraído com 4x200 mL de éter. Osextractos combinados são secos com hidróxido de sódio (ou MgSO4), evaporados (rotavap), e o resíduo é recolhido em éter e lavado cuidadosamente com hidróxido de sódio. Após secagem (sulfato de sódio), o agente de secagem é filtrado, lavado com 20 mL de éter e os extractos combinados são evaporados. O resíduo é destilado sob vácuo , obtendo-se 39 g (67% da teoria) de safrol, em ebulição a 120-130 °C (20-25 mm Hg). Óleo incolor e com um odor caraterístico.
MDP2P (6) (via 1)
O safrol (1,00 g, 6,17 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol num balão em forma de pera de 10 mL e adicionado gota a gota a uma mistura de cloreto de paládio (II) (12 mg, 68 mmol), p-benzoquinona (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL de metanol e 0,5 mL de água. A mistura resultante foi agitada durante 3 h e filtrada. Ao filtrado, foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico 3,2 M. O produto foi extraído com 3x 20 mL de diclorometano e lavado com 2 x 20 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 2x 20 mL de hidróxido de sódio 1,3 M e 2 x 20 mL de salmoura. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio (ou magnésio) anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 857 mg (78,0 %).
Síntese do isosafrol (5) (via 2)
O safrol (1,40 g, 8,63 mmol) foi dissolvido numa solução 3 M de hidróxido de potássio em 1-butanol (10 mL, 30 mmol). A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 h e deixada arrefecer. À solução, foram adicionados 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 1,6 M. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 40 mL de água. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 1,19 g (85,0%).
O safrol (1,40 g, 8,63 mmol) foi dissolvido numa solução 3 M de hidróxido de potássio em 1-butanol (10 mL, 30 mmol). A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 h e deixada arrefecer. À solução, foram adicionados 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 1,6 M. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 3 x 40 mL de água. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 1,19 g (85,0%).
MDP2P (6) (via 2)
Uma solução contendo peróxido de hidrogénio (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) e ácido fórmico (10 mL, 23,6 M, 240 mol) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos num balão em forma de pera de 50 mL. Adicionou-se isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) em 6 mL de acetona à solução e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Os componentes voláteis da solução resultante foram removidos no vácuo, deixando um resíduo vermelho. O resíduo foi redissolvido em 10 mL de metanol e foram adicionados 10 mL de ácido sulfúrico 2,8 M. A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e deixada arrefecer. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 40 mL de água e 40 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. Os extractos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 538 mg (61,2 %).
Uma solução contendo peróxido de hidrogénio (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) e ácido fórmico (10 mL, 23,6 M, 240 mol) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos num balão em forma de pera de 50 mL. Adicionou-se isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) em 6 mL de acetona à solução e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Os componentes voláteis da solução resultante foram removidos no vácuo, deixando um resíduo vermelho. O resíduo foi redissolvido em 10 mL de metanol e foram adicionados 10 mL de ácido sulfúrico 2,8 M. A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e deixada arrefecer. O produto foi extraído com 3 x 40 mL de éter dietílico e lavado com 40 mL de água e 40 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. Os extractos etéreos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados e o solvente removido com um evaporador rotativo, produzindo um óleo castanho. Rendimento: 538 mg (61,2 %).
Last edited by a moderator:
