Introdução
O método de síntese do metilfenidato (Ritalina; Concerta) pode ser aprendido neste tópico. É a forma mais simples de produzir esta substância que não requer vidraria elaborada, equipamento e condições especiais como alta pressão, atmosfera inerte ou temperaturas extremamente baixas ou altas. O problema mais difícil desta síntese são os precursores raros, como a 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etanona-1,2-diona. No entanto, é possível comprá-los em lojas especializadas.
São possíveis quatro isómeros do metilfenidato, uma vez que a molécula tem dois centros quirais. Distinguem-se um par de isómeros trío e um par de eritro, dos quais o d-trío-metilfenidato apresenta os efeitos farmacologicamente desejados. Os diastereómeros eritro são aminas pressoras, uma propriedade não partilhada com os diastereómeros trio. Quando o medicamento foi introduzido pela primeira vez, era vendido como uma mistura 4:1 de diastereómeros eritro:três, mas foi posteriormente reformulado para conter apenas os diastereómeros três. "TMP" refere-se a um produto três que não contém quaisquer diastereómeros eritro, ou seja, (±)-treo-metilfenidato. Uma vez que os isómeros trio são energeticamente favorecidos, é fácil epimerizar qualquer um dos isómeros eritro indesejados. O medicamento que contém apenas metilfenidato dextrógiro é por vezes designado por d-TMP, embora esta designação seja raramente utilizada, sendo muito mais comummente referido como dexmetilfenidato, d-MPH ou d-treo-metilfenidato.
São possíveis quatro isómeros do metilfenidato, uma vez que a molécula tem dois centros quirais. Distinguem-se um par de isómeros trío e um par de eritro, dos quais o d-trío-metilfenidato apresenta os efeitos farmacologicamente desejados. Os diastereómeros eritro são aminas pressoras, uma propriedade não partilhada com os diastereómeros trio. Quando o medicamento foi introduzido pela primeira vez, era vendido como uma mistura 4:1 de diastereómeros eritro:três, mas foi posteriormente reformulado para conter apenas os diastereómeros três. "TMP" refere-se a um produto três que não contém quaisquer diastereómeros eritro, ou seja, (±)-treo-metilfenidato. Uma vez que os isómeros trio são energeticamente favorecidos, é fácil epimerizar qualquer um dos isómeros eritro indesejados. O medicamento que contém apenas metilfenidato dextrógiro é por vezes designado por d-TMP, embora esta designação seja raramente utilizada, sendo muito mais comummente referido como dexmetilfenidato, d-MPH ou d-treo-metilfenidato.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de três tubos;
- Agitador magnético;
- Suporte de retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Balança de laboratório;
- Balão de Buchner e funil (ou pequeno filtro de Schott);
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- Copos;
- Vareta de vidro;
- Banho de água gelada;
- Aparelho de gás seco HCl;
- Condensador de refluxo;
- KitTLC (opcional);
- Funil de separação;
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- Kit decromatografia flash;
- Termómetro de laboratório (-10 °C a 50 °C) com adaptador de balão;
- Funil de gotejamento;
- Frascos de Erlenmeyer.
Reagentes.
- 1-Fenil-2-(piperidin-1-il)etano-1,2-diona;
- p-Toluenossulfonidrazida;
- Ácido clorídrico gasoso (HCl) anidro;
- Éter dietílico (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Tolueno;
- Tert-butóxido de potássio;
- Tert-butanol;
- Água destilada (H2O);
- Cloreto de sódio (NaCl);
- Acetato de etilo (EtOAc);
- Sulfato de magnésio (MgSO4);
- Metanol (MeOH).
Cloridrato demetilfenidato [Cloridrato de metilfenil(piperidin-2-il)acetato]
Ponto de ebulição: 327,6 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 224-226 °C;
Peso molecular: 269,767 g/mol;
Densidade: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
Número CAS: 298-59-9.
Procedimentos
Etapa 1: A uma solução de 1-fenil-2- (piperidin-1-il)etano-1,2-diona (1) em dimetoxietano foi adicionada p-toluenossulfonidrazida (2) (1,1 equivalente) à temperatura ambiente. Esta solução foi arrefecida a 0 °C e borbulhou-se HCl anidro durante 30 segundos. A mistura reacional foi levemente refluxada durante 3-12 horas com um condensador de refluxo (conforme determinado pela monitorização por TLC). A solução foi arrefecida primeiro até à temperatura ambiente, altura em que se formou um precipitado, e depois arrefecida até 0 °C. Foi adicionado éter dietílico para induzir uma maior cristalização. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter frio e, em seguida, deixado secar ao ar para dar tosil-hidrazona pura (3). A tosil-hidrazona foi recristalizada em éter:etanol (3:1) para obter cristais em forma de agulha de (3) (80%): Ponto de fusão: 191 °C.
Passo 2: A uma solução de tosil-hidrazona (3) em tolueno foi adicionada uma solução 1 M de terc-butóxido de potássio em terc-butanol (1,1 equiv.), gota a gota, à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até ao refluxo e monitorizada por cromatografia em camada fina (TLC) e pela cor da mistura reacional. A solução originalmente amarela torna-se laranja brilhante à medida que o composto diazóico é formado. Após 30 minutos de refluxo, a solução volta a apresentar uma cor amarela e a cromatografia em camada fina não revela qualquer material de partida. A mistura reacional é lavada com água (2 vezes) e depois lavada com salmoura. As porções aquosas são combinadas e extraídas com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O óleo ou semi-sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash. A purificação adicional por recristalização a partir de éter produziu um único diastereómero como cristais brancos de (4) (60%; treo:eritro 6:1): Ponto de fusão: 87 °C.
Etapa 3: Para uma solução de B-lactama (4) em MeOH a 0 °C, borbulhou-se suavemente gás HCl anidro através da solução durante cerca de cinco minutos. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1-5 horas (até que todo o material de partida tenha desaparecido por TLC). O solvente foi evaporado e o sólido resultante foi triturado com éter. O sólido esbranquiçado foi recolhido por filtração e lavado com éter para dar um sal de amina. Este foi recristalizado em éter MeOH para obter cristais brancos de (5) (86%); ponto de fusão: 206 °C.
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Não sabia a quantidade de ácido a pingar, por isso, limitei-me a sentir