Úvod
Metódu syntézy metylfenidátu (Ritalin; Concerta) sa môžete naučiť v tejto téme. Je to najjednoduchší spôsob výroby tejto látky, ktorý nevyžaduje žiadne zložité sklo, vybavenie a špeciálne podmienky, ako je vysoký tlak, inertná atmosféra alebo extrémne nízke alebo vysoké teploty. Najťažším problémom tejto syntézy sú vzácne prekurzory, ako napríklad 1-fenyl-2-(piperidín-1-yl)etanón-1,2-dión. Napriek tomu sa dajú kúpiť v špeciálnych obchodoch.
Sú možné štyri izoméry metylfenidátu, pretože molekula má dve chirálne centrá. Rozlišuje sa jeden pár trio izomérov a jeden pár erytró, z ktorých predovšetkým d-treo-metylfenidát vykazuje farmakologicky požadované účinky. Eritro-diastereoméry sú tlakové amíny, čo je vlastnosť, ktorá nie je spoločná s threo-diastereomérmi. Keď bol liek prvýkrát uvedený na trh, predával sa ako zmes erytro:threo diastereomérov v pomere 4:1, ale neskôr sa jeho zloženie zmenilo tak, aby obsahoval iba threo diastereoméry. "TMP" sa vzťahuje na produkt s obsahom threo, ktorý neobsahuje žiadne erytro diastereoméry, t. j. (±)-treo-metylfenidát. Keďže sú energeticky zvýhodnené trioizoméry, je ľahké epimerizovať ktorýkoľvek z nežiaducich erytróizomérov. Liek, ktorý obsahuje len dextrómetylfenidát, sa niekedy nazýva d-TMP, hoci tento názov sa používa len zriedkavo a oveľa častejšie sa označuje ako dexmetylfenidát, d-MPH alebo d-treo-metylfenidát.
Sú možné štyri izoméry metylfenidátu, pretože molekula má dve chirálne centrá. Rozlišuje sa jeden pár trio izomérov a jeden pár erytró, z ktorých predovšetkým d-treo-metylfenidát vykazuje farmakologicky požadované účinky. Eritro-diastereoméry sú tlakové amíny, čo je vlastnosť, ktorá nie je spoločná s threo-diastereomérmi. Keď bol liek prvýkrát uvedený na trh, predával sa ako zmes erytro:threo diastereomérov v pomere 4:1, ale neskôr sa jeho zloženie zmenilo tak, aby obsahoval iba threo diastereoméry. "TMP" sa vzťahuje na produkt s obsahom threo, ktorý neobsahuje žiadne erytro diastereoméry, t. j. (±)-treo-metylfenidát. Keďže sú energeticky zvýhodnené trioizoméry, je ľahké epimerizovať ktorýkoľvek z nežiaducich erytróizomérov. Liek, ktorý obsahuje len dextrómetylfenidát, sa niekedy nazýva d-TMP, hoci tento názov sa používa len zriedkavo a oveľa častejšie sa označuje ako dexmetylfenidát, d-MPH alebo d-treo-metylfenidát.
Vybavenie a sklo.
- Trojhrdlá banka s okrúhlym dnom;
- Magnetickémiešadlo;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- Laboratórne váhy;
- Buchnerova banka a lievik (alebo malý Schottov filter);
- Rotačná odparka;
- Zdroj vákua;
- kadičky;
- sklenená tyčinka;
- ľadový vodný kúpeľ;
- Prístroj na suchý plyn HCl;
- spätný chladič;
- SúpravaTLC (voliteľná);
- Oddeľovací lievik;
- Bežný lievik;
- filtračný papier;
- Súprava nableskovú chromatografiu;
- laboratórny teplomer (-10 °C až 50 °C) s adaptérom na banku;
- Kvapkací lievik;
- Erlenmeyerove banky.
Reagencie.
- 1-fenyl-2-(piperidín-1-yl)etán-1,2-dión;
- p-toluénsulfonhydrazid;
- plynná bezvodá kyselina chlorovodíková (HCl);
- dietyléter (Et2O);
- etanol (EtOH);
- Toluén;
- terc-butoxid draselný;
- Tertbutanol;
- destilovaná voda (H2O);
- chlorid sodný (NaCl);
- etylacetát (EtOAc);
- Síran horečnatý (MgSO4);
- metanol (MeOH).
Metylfenidát hydrochlorid [metylfenyl(piperidín-2-yl)acetát hydrochlorid]
Bod varu: 327,6 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 224-226 °C;
Molekulová hmotnosť: 269,767 g/mol;
Hustota: 1,1 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 298-59-9.
Postupy
Krok 1: K roztoku 1-fenyl-2-(piperidín-1-yl)etán-1,2-diónu (1) v dimetoxyetáne sa pri izbovej teplote pridal p-toluénsulfonhydrazid ( 2) (1,1 ekvivalentu). Tento roztok sa ochladil na 0 °C a 30 sekúnd sa cez roztok prebublával bezvodý plyn HCl. Reakčná zmes sa jemne refluxovala počas 3 až 12 hodín so spätným chladičom (ako sa určilo monitorovaním pomocou TLC). Roztok sa najprv ochladil na izbovú teplotu, pri ktorej sa vytvorila zrazenina, a potom sa ďalej ochladil na 0 °C. Na vyvolanie ďalšej kryštalizácie sa pridal dietyléter. Zrazenina sa zachytila filtráciou, premyla studeným éterom a následne sa nechala vysušiť na vzduchu, čím sa získal čistý tosylhydrazón (3). Tosylhydrazón sa rekryštalizoval v éteri:etanole (3:1), čím sa získali ihlicovité kryštály (3) (80 %): Bod topenia: 191 °C.
Krok 2: K roztoku tosylhydrazónu (3) v toluéne sa pri izbovej teplote po kvapkách pridal 1 M roztok terc-butoxidu draselného v tercbutanole (1,1 ekv.). Zmes sa zahriala na reflux a sledovala sa tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) a farbou reakčnej zmesi. Pôvodne žltý roztok sa zmení na jasne oranžový, pretože sa vytvorí diazozlúčenina. Po 30 minútach refluxu sa farba roztoku vrátila na žltú a TLC nepreukázala žiadny východiskový materiál. Reakčná zmes sa premyje vodou (2-krát) a potom sa premyje soľným roztokom. Vodné časti sa spoja a extrahujú etylacetátom. Organické extrakty sa spojili, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili. Vzniknutý olej alebo polotuhá látka sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie. Ďalším čistením rekryštalizáciou z éteru sa získal jediný diastereomér vo forme bielych kryštálov (4) (60 %; threo:erytro 6:1): Bod topenia: 87 °C.
Krok 3: K roztoku B-laktámu (4 ) v MeOH pri 0 °C sa približne päť minút jemne prebublával bezvodý plyn HCl. Reakčná zmes sa nechala miešať pri izbovej teplote počas 1-5 hodín (kým sa všetok východiskový materiál nevytratil pomocou TLC). Rozpúšťadlo sa odparilo a vzniknutá tuhá látka sa tritrovala éterom. Biela pevná látka sa zozbierala filtráciou a premyla éterom, čím sa získala amínová soľ. Tá sa rekryštalizovala véteri MeOH, čím sa získali biele kryštály (5) (86 %); teplota topenia: 206 °C.
Last edited:
Nevedel som, koľko kyseliny mám nakvapkať, tak som sa riadil len pocitom