TEORIJA SINTEZE EFEDRINA.
Mehanizem teh reakcij je dobro znan:
- na prvi stopnji se brom v benzenu veže na propiofenon, dobimo alfa-brom-propiofenon;
- na drugi stopnji se brom nadomesti z aminoskupino, dobimo katinon (če kot amin uporabimo amoniak) ali metkatinon (če uporabimo metilamin);
- reducirati natrijev borohidrid do fenilpropanolamina (PPA) ali efedrina.
Ta članek opisuje sintezo in izolacijo efedrina.
PRIPRAVA ALFA-BROM-PROPIOFENONA IZ PROPIOFENONA IN BROMA.
Raztopini 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) propiofenona v 120 ml benzena v litrski bučki z ravnim dnom, zaprti z obratnim hladilnikom (tekoča voda ni potrebna), po kapljicah dodajamo 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) broma tako hitro, da se ima masa čas razbarvati (najprej dodamo nekaj kapljic, počakamo, da se razbarva, če se to ne zgodi, maso nekoliko segrevamo). Reakcija je eksotermna, dodajanje mora potekati tako hitro, da temperatura ne preseže 35...40 stopinj. Ob dodajanju broma postane barva rahlo rumenkasta, iz bučke se širi zlovešč dim. To je najbolj solzivec!
Ko dodamo ves brom, raztopino mešamo še 30 minut, nato pa previdno dodajamo raztopino alkalij, dokler se pena ne ustavi. V tem primeru se zmes rahlo segreje, barva pa je veliko svetlejša. Takoj se doda približno 100...200 ml vode, vse se temeljito premeša (spere), vodna plast (dno) se loči in zavrže, benzenska raztopina alfa-brom-propiofenona se uporabi v drugi fazi v obliki, v kateri se je pokazala. Izkoristek proizvoda je približno 95 %.
SINTEZA METKATINONA.
V bučko z benzenovo raztopino alfa-bromin-propiofenona se doda 50 ml vode (po želji - ne v celoti izberite vode iz pranja po prvi stopnji) in v dvanajstih urah v treh do štirih odmerkih - vodna raztopina metilamina. Metilamin je dovolj 1,5...2 ekvivalenta (s temi zavihki - približno 0,4 mol), zato je količina naslednja: 40 ml 40-odstotne raztopine ali 50 ml 30-odstotne raztopine. Če ni vodnega metilamina, se namesto vode nalije vodna raztopina metilamin hidroklorida v količini 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), v reakcijskem postopku pa se doda vodna raztopina alkalij: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH ali 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), vzeto enakovredno metilamin hidrokloridu.
Ves čas reakcije zmes mešamo, da se plasti ne ločijo, bučko pa moramo zapreti s pluto, da preprečimo uhajanje metilamina. Temperatura se vzdržuje nekoliko nad sobno temperaturo, približno 30 stopinj. Hkrati se barva počasi spreminja v bolj rumeno, na koncu pridobi oranžne odtenke. Po tem času pluto zamenjamo z obratnim hladilnikom, dodamo vodno raztopino 10...12 g NaOH (ali 14...16 g KOH) in zmes enkrat segrejemo na 70 stopinj. V tem primeru alkalije izpodrinejo odvečni metilamin, barva postane bolj nasičena, raztopina ni več lakrimer.
Raztopino ohladimo, vodno plast (dno) ločimo in zavržemo. Raztopino benzena enkrat speremo s šibko vodno raztopino kuhinjske soli in enkrat z vodo, ki je približno enaka prostornini benzena, ter jo v obliki, v kakršni se je pokazala, pošljemo v naslednjo fazo postopka. Kdor želi, lahko dodeli metkatinon.
PRIPRAVA EFEDRINA IZ EFEDRONA (METKATINONA).
V benzenovo raztopino metkatinona, pridobljeno na prejšnji stopnji, ob intenzivnem mešanju v majhnih obrokih dodamo 18 g (0,476 mola, MW = 37,8) skrbno zdrobljenega natrijevega borohidrida (NaBH4). Pri dodajanju vsakega odmerka po približno 5 do 10 minutah se začneta eksoterma in penjenje, zato dodajanje poteka počasi, ob upoštevanju tega dejavnika. Ko je dodajanje končano, se bučka zapre s povratnim hladilnikom in nastala suspenzija se pusti, da se pri sobni temperaturi intenzivno meša ves dan. Na koncu se raztopina enkrat segreje na 30...50 stopinj, na tej temperaturi ostane tri ure in se ohladi. Barva mešanice ostane dolgo časa nespremenjena, na koncu pa postane svetlejša, oranžni odtenki izginejo.
Mešanici dodamo koncentrirano vodno raztopino alkalohov (KOH ali NaOH), da olajšamo filtracijo suspenzije borohidrida. Dodajanje poteka v majhnih obrokih, medtem ko suspenzija 10...15 minut reagira, nabrekne in se usede na dno. Če dodamo preveč - potem se suspenzija raztopi, kar je nezaželeno. Ko na dnu nastane filtrirana masa, tekočino filtriramo, ostanek pa speremo z majhno količino benzena. Organske faze se združijo, enkrat sperejo s hladno vodo, nato se med mešanjem po kapljicah doda ocetna kislina (primeren je 70-odstotni kis). V tem primeru ostanki borohidrida razpadejo s sproščanjem plina, ki je opazen z očmi. Sprošča se boran, strupen plin, zato bodite previdni. Dodajanje ocetne kisline je končano, ko se sproščanje plina ustavi, zmes mešamo še 30 minut in proizvod se začne sproščati.
Izplen te faze - približno 75 %.
OBARJANJE EFEDRIN HIDROKLORIDA.
Razporeditev je standardna: kislinsko-bazična ekstrakcija, sajenje soli, izpiranje - in tu je, kristalinični prah. Šibka vodna raztopina klorovodikove kisline v prostornini približno četrtine prostornine benzena se temeljito zmeša z ohlajeno raztopino benzena iz prejšnje stopnje. Če po mešanju raztopina ni postala rahlo kisla, dodamo še več kislin in ponovno premešamo. Hkrati se prostornina benzenove plasti zmanjša, prostornina vodne plasti pa poveča: ta efedrin preide v sol in preide v vodo. Vodna plast se loči (je od spodaj), benzen se še dvakrat spere z rahlo kislo vodo v obrokih, ki predstavljajo četrtino prostornine benzena. Benzen se zavrže, vodni frakciji se združita, izpereta enkrat z majhno količino benzena (plast benzena bo na vrhu) in enkrat s porcijo diklorometana (plast diklorometana bo od spodaj) 20...30 ml. Topila se zavržejo, ostane vodna raztopina, ki je postala svetlejša.
Po izpiranju s topili se alkalijem v suhi obliki v majhnih odmerkih doda efedrin hidroklorid, ki se med hlajenjem (eksoterma) raztopi. Hkrati se barva posvetli, zmes postane motna in pri dovolj alkalni reakciji (pH>11) se efedrin loči - baza v obliki rumenega olja in suspenzije. Baze efedrina se ekstrahirajo v treh odmerkih diklorometana (prvi - 50 ml, drugi in tretji - po 20 ml), pri čemer se na meji plasti tvori emulzija, ki se razbije s prehodom skozi filter. Vodna plast se zavrže, organski ekstrakti se združijo, sperejo enkrat s šibko raztopino kuhinjske soli in enkrat z vodo, diklorometan se destilira, po možnosti z znižanim tlakom. Ostanek se raztopi v 50 ml izopropilalkohola (IPA), kobla se splakne z 20 ml IPA, alkoholne raztopine se združijo. Po kapljicah in med mešanjem se dodaja koncentrirana klorovodikova kislina (najmanj 35 %), dokler se ne doseže komaj opazna kisla reakcija. Barva raztopine se bistveno ne spremeni in ostane rumena.
Alkohol se upari na vodni kopeli, preostala gosta viskozna masa se razredči z novo porcijo IPA 20...40 ml, raztopi in upari do suhega. Na koncu postopka se izdelek poskuša kristalizirati, enakomerno se razporedi po uparjalni posodi, ohladi in dovede tok svežega zraka. Kristalizira se brez težav in tvori opazno svetlejšo skorjo skoraj bele ali svetlo bež barve. Po kristalizaciji se posoda z vsebino 30 minut segreva v vodni kopeli, da se odstranijo ostanki vlage, nato se ohladi, nastala masa se loči z rezilom in zdrobi ter pripravi za pranje.
Predhodno pripravljen aceton se ohladi na najnižjo možno temperaturo, z majhno količino pa se dobljeni izdelek zmelje v možnarju. Aceton se filtrira. Pri tem praviloma nastane popolnoma bel prah, ki se z majhno količino acetona izpere neposredno v filtru, aceton se filtrira, dobljeni izdelek se vsaj eno uro suši na vodni kopeli, pri čemer se med sušenjem drobijo grudice (pri tem se pojavi značilno "škripanje").
Izplen te faze je približno 80 %.
Mehanizem teh reakcij je dobro znan:
- na prvi stopnji se brom v benzenu veže na propiofenon, dobimo alfa-brom-propiofenon;
- na drugi stopnji se brom nadomesti z aminoskupino, dobimo katinon (če kot amin uporabimo amoniak) ali metkatinon (če uporabimo metilamin);
- reducirati natrijev borohidrid do fenilpropanolamina (PPA) ali efedrina.
Ta članek opisuje sintezo in izolacijo efedrina.
PRIPRAVA ALFA-BROM-PROPIOFENONA IZ PROPIOFENONA IN BROMA.
Raztopini 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) propiofenona v 120 ml benzena v litrski bučki z ravnim dnom, zaprti z obratnim hladilnikom (tekoča voda ni potrebna), po kapljicah dodajamo 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) broma tako hitro, da se ima masa čas razbarvati (najprej dodamo nekaj kapljic, počakamo, da se razbarva, če se to ne zgodi, maso nekoliko segrevamo). Reakcija je eksotermna, dodajanje mora potekati tako hitro, da temperatura ne preseže 35...40 stopinj. Ob dodajanju broma postane barva rahlo rumenkasta, iz bučke se širi zlovešč dim. To je najbolj solzivec!
Ko dodamo ves brom, raztopino mešamo še 30 minut, nato pa previdno dodajamo raztopino alkalij, dokler se pena ne ustavi. V tem primeru se zmes rahlo segreje, barva pa je veliko svetlejša. Takoj se doda približno 100...200 ml vode, vse se temeljito premeša (spere), vodna plast (dno) se loči in zavrže, benzenska raztopina alfa-brom-propiofenona se uporabi v drugi fazi v obliki, v kateri se je pokazala. Izkoristek proizvoda je približno 95 %.
SINTEZA METKATINONA.
V bučko z benzenovo raztopino alfa-bromin-propiofenona se doda 50 ml vode (po želji - ne v celoti izberite vode iz pranja po prvi stopnji) in v dvanajstih urah v treh do štirih odmerkih - vodna raztopina metilamina. Metilamin je dovolj 1,5...2 ekvivalenta (s temi zavihki - približno 0,4 mol), zato je količina naslednja: 40 ml 40-odstotne raztopine ali 50 ml 30-odstotne raztopine. Če ni vodnega metilamina, se namesto vode nalije vodna raztopina metilamin hidroklorida v količini 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), v reakcijskem postopku pa se doda vodna raztopina alkalij: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH ali 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), vzeto enakovredno metilamin hidrokloridu.
Ves čas reakcije zmes mešamo, da se plasti ne ločijo, bučko pa moramo zapreti s pluto, da preprečimo uhajanje metilamina. Temperatura se vzdržuje nekoliko nad sobno temperaturo, približno 30 stopinj. Hkrati se barva počasi spreminja v bolj rumeno, na koncu pridobi oranžne odtenke. Po tem času pluto zamenjamo z obratnim hladilnikom, dodamo vodno raztopino 10...12 g NaOH (ali 14...16 g KOH) in zmes enkrat segrejemo na 70 stopinj. V tem primeru alkalije izpodrinejo odvečni metilamin, barva postane bolj nasičena, raztopina ni več lakrimer.
Raztopino ohladimo, vodno plast (dno) ločimo in zavržemo. Raztopino benzena enkrat speremo s šibko vodno raztopino kuhinjske soli in enkrat z vodo, ki je približno enaka prostornini benzena, ter jo v obliki, v kakršni se je pokazala, pošljemo v naslednjo fazo postopka. Kdor želi, lahko dodeli metkatinon.
PRIPRAVA EFEDRINA IZ EFEDRONA (METKATINONA).
V benzenovo raztopino metkatinona, pridobljeno na prejšnji stopnji, ob intenzivnem mešanju v majhnih obrokih dodamo 18 g (0,476 mola, MW = 37,8) skrbno zdrobljenega natrijevega borohidrida (NaBH4). Pri dodajanju vsakega odmerka po približno 5 do 10 minutah se začneta eksoterma in penjenje, zato dodajanje poteka počasi, ob upoštevanju tega dejavnika. Ko je dodajanje končano, se bučka zapre s povratnim hladilnikom in nastala suspenzija se pusti, da se pri sobni temperaturi intenzivno meša ves dan. Na koncu se raztopina enkrat segreje na 30...50 stopinj, na tej temperaturi ostane tri ure in se ohladi. Barva mešanice ostane dolgo časa nespremenjena, na koncu pa postane svetlejša, oranžni odtenki izginejo.
Mešanici dodamo koncentrirano vodno raztopino alkalohov (KOH ali NaOH), da olajšamo filtracijo suspenzije borohidrida. Dodajanje poteka v majhnih obrokih, medtem ko suspenzija 10...15 minut reagira, nabrekne in se usede na dno. Če dodamo preveč - potem se suspenzija raztopi, kar je nezaželeno. Ko na dnu nastane filtrirana masa, tekočino filtriramo, ostanek pa speremo z majhno količino benzena. Organske faze se združijo, enkrat sperejo s hladno vodo, nato se med mešanjem po kapljicah doda ocetna kislina (primeren je 70-odstotni kis). V tem primeru ostanki borohidrida razpadejo s sproščanjem plina, ki je opazen z očmi. Sprošča se boran, strupen plin, zato bodite previdni. Dodajanje ocetne kisline je končano, ko se sproščanje plina ustavi, zmes mešamo še 30 minut in proizvod se začne sproščati.
Izplen te faze - približno 75 %.
OBARJANJE EFEDRIN HIDROKLORIDA.
Razporeditev je standardna: kislinsko-bazična ekstrakcija, sajenje soli, izpiranje - in tu je, kristalinični prah. Šibka vodna raztopina klorovodikove kisline v prostornini približno četrtine prostornine benzena se temeljito zmeša z ohlajeno raztopino benzena iz prejšnje stopnje. Če po mešanju raztopina ni postala rahlo kisla, dodamo še več kislin in ponovno premešamo. Hkrati se prostornina benzenove plasti zmanjša, prostornina vodne plasti pa poveča: ta efedrin preide v sol in preide v vodo. Vodna plast se loči (je od spodaj), benzen se še dvakrat spere z rahlo kislo vodo v obrokih, ki predstavljajo četrtino prostornine benzena. Benzen se zavrže, vodni frakciji se združita, izpereta enkrat z majhno količino benzena (plast benzena bo na vrhu) in enkrat s porcijo diklorometana (plast diklorometana bo od spodaj) 20...30 ml. Topila se zavržejo, ostane vodna raztopina, ki je postala svetlejša.
Po izpiranju s topili se alkalijem v suhi obliki v majhnih odmerkih doda efedrin hidroklorid, ki se med hlajenjem (eksoterma) raztopi. Hkrati se barva posvetli, zmes postane motna in pri dovolj alkalni reakciji (pH>11) se efedrin loči - baza v obliki rumenega olja in suspenzije. Baze efedrina se ekstrahirajo v treh odmerkih diklorometana (prvi - 50 ml, drugi in tretji - po 20 ml), pri čemer se na meji plasti tvori emulzija, ki se razbije s prehodom skozi filter. Vodna plast se zavrže, organski ekstrakti se združijo, sperejo enkrat s šibko raztopino kuhinjske soli in enkrat z vodo, diklorometan se destilira, po možnosti z znižanim tlakom. Ostanek se raztopi v 50 ml izopropilalkohola (IPA), kobla se splakne z 20 ml IPA, alkoholne raztopine se združijo. Po kapljicah in med mešanjem se dodaja koncentrirana klorovodikova kislina (najmanj 35 %), dokler se ne doseže komaj opazna kisla reakcija. Barva raztopine se bistveno ne spremeni in ostane rumena.
Alkohol se upari na vodni kopeli, preostala gosta viskozna masa se razredči z novo porcijo IPA 20...40 ml, raztopi in upari do suhega. Na koncu postopka se izdelek poskuša kristalizirati, enakomerno se razporedi po uparjalni posodi, ohladi in dovede tok svežega zraka. Kristalizira se brez težav in tvori opazno svetlejšo skorjo skoraj bele ali svetlo bež barve. Po kristalizaciji se posoda z vsebino 30 minut segreva v vodni kopeli, da se odstranijo ostanki vlage, nato se ohladi, nastala masa se loči z rezilom in zdrobi ter pripravi za pranje.
Predhodno pripravljen aceton se ohladi na najnižjo možno temperaturo, z majhno količino pa se dobljeni izdelek zmelje v možnarju. Aceton se filtrira. Pri tem praviloma nastane popolnoma bel prah, ki se z majhno količino acetona izpere neposredno v filtru, aceton se filtrira, dobljeni izdelek se vsaj eno uro suši na vodni kopeli, pri čemer se med sušenjem drobijo grudice (pri tem se pojavi značilno "škripanje").
Izplen te faze je približno 80 %.
Last edited by a moderator:
