Přehled.
Ketamin se syntetizuje obtížněji než dříve uvažované deriváty PCP. Ačkoli je v současnosti oblíbenou a běžnou drogou na nelegálním trhu, získává se výhradně diverzí z komerčních zdrojů, nikoli syntézou. Tato cesta má celkový výtěžek ~ 60 %, přičemž její obtížnost je hodnocena 2-3 body z 10 a nebezpečnost 1-2 body z 10. Obtížnost zvyšuje obecná nutnost vyrábět bezvodý methylamin v tajném prostředí, nikoli jej kupovat. Použití propylaminu namísto methylaminu by tuto reakci zjednodušilo, protože jeho bod varu je nad pokojovou teplotou oproti methylaminu, který je při pokojové teplotě plyn.
Syntéza začíná reakcí cyklopentylgrignardu a o-chlorbenzonitrilu za vzniku o-chlorfenyl-cyklopentylketonu, následuje alfa bromování ketonu a poté reakce s methylaminem za vzniku alfa-hydroxyiminu (1-hydroxycyklopentyl-(o-chlorfenyl)-keton-N-methyliminu). Zahříváním tohoto iminu vzniká ketamin prostřednictvím nové alfa-hydroxyiminové přestavby. Celkové výtěžky jsou ~ 60 %.
Tiletamin se v průmyslu syntetizuje analogickým postupem, přičemž se fenylgrignard nahrazuje 2-thiofenylbromidem hořečnatým a methylamin ethylaminem. Na černém trhu byly nalezeny dva další analogy ketaminu: sloučenina, které chybí 2-chlorová skupina na fenylovém kruhu, a její N-ethyl analog. Obě tyto sloučeniny jsou s největší pravděpodobností účinnější a déle působící než ketamin.
Syntéza začíná reakcí cyklopentylgrignardu a o-chlorbenzonitrilu za vzniku o-chlorfenyl-cyklopentylketonu, následuje alfa bromování ketonu a poté reakce s methylaminem za vzniku alfa-hydroxyiminu (1-hydroxycyklopentyl-(o-chlorfenyl)-keton-N-methyliminu). Zahříváním tohoto iminu vzniká ketamin prostřednictvím nové alfa-hydroxyiminové přestavby. Celkové výtěžky jsou ~ 60 %.
Tiletamin se v průmyslu syntetizuje analogickým postupem, přičemž se fenylgrignard nahrazuje 2-thiofenylbromidem hořečnatým a methylamin ethylaminem. Na černém trhu byly nalezeny dva další analogy ketaminu: sloučenina, které chybí 2-chlorová skupina na fenylovém kruhu, a její N-ethyl analog. Obě tyto sloučeniny jsou s největší pravděpodobností účinnější a déle působící než ketamin.
Syntetický postup pro syntézu ketaminu.
Krok 1: (o-chlorfenyl)-cyklopentylketon.119,0 g cyklopentylbromidu a 19,4 g hořčíku reaguje v etheru nebo THF za vzniku cyklopentylgrignardova činidla. Nejlepších výtěžků se dosáhne, pokud se éterové rozpouštědlo vydestiluje z Grignardu ve vakuu a nahradí se uhlovodíkovým rozpouštědlem, např. benzenem. K reakční směsi se poté přidá 55,2 g o-chlorbenzonitrilu a míchá se po dobu tří dnů. Poté se reakce hydrolyzuje nalitím na směs drceného ledu a chloridu amonného, obsahujícího trochu hydroxidu amonného. Extrakcí směsi organickým rozpouštědlem se získá o-chlorfenylcyklopentylketon, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Krok 2: alfa-bromo(o-chlorfenyl)-cyklopentylketon.
K 21,0 g výše uvedeného ketonu se přidá 10,0 g bromu v 80 ml tetrachlormethanu po kapkách při 0 °C. Po přidání veškerého Br2 se vytvoří oranžová suspenze. Ta se promyje zředěným vodným roztokem disiřičitanu sodného a odpaří se za vzniku 1-bromocyklopentyl-(o-chlorfenyl)-ketonu, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Výtěžek je ~66 %. Tento bromketon je nestabilní a musí být okamžitě použit. Také pokusy o destilaci při 0,1 mm Hg vedou k určitému rozkladu, takže by se měl použít bez dalšího čištění.
Bromování lze také provést pomocí N-bromosukcinimidu s poněkud vyššími výtěžky (~77 %).
K 21,0 g výše uvedeného ketonu se přidá 10,0 g bromu v 80 ml tetrachlormethanu po kapkách při 0 °C. Po přidání veškerého Br2 se vytvoří oranžová suspenze. Ta se promyje zředěným vodným roztokem disiřičitanu sodného a odpaří se za vzniku 1-bromocyklopentyl-(o-chlorfenyl)-ketonu, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Výtěžek je ~66 %. Tento bromketon je nestabilní a musí být okamžitě použit. Také pokusy o destilaci při 0,1 mm Hg vedou k určitému rozkladu, takže by se měl použít bez dalšího čištění.
Bromování lze také provést pomocí N-bromosukcinimidu s poněkud vyššími výtěžky (~77 %).
Krok 3: 1-hydroxycyklopentyl-(o-chlorfenyl)-keton-N-methylin.
29,0 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml kapalné methylaminové volné báze. Jako rozpouštědlo lze použít také benzen. Po jedné hodině se přebytečný kapalný methylamin nechá odpařit, i když prodloužení reakční doby na 4-5 dní může zvýšit výtěžek. Zbytek se poté rozpustí v pentanu a přefiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlorfenyl)-keton N-methylin, mp 62 °C (výtěžek ~ 84 %).
29,0 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml kapalné methylaminové volné báze. Jako rozpouštědlo lze použít také benzen. Po jedné hodině se přebytečný kapalný methylamin nechá odpařit, i když prodloužení reakční doby na 4-5 dní může zvýšit výtěžek. Zbytek se poté rozpustí v pentanu a přefiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlorfenyl)-keton N-methylin, mp 62 °C (výtěžek ~ 84 %).
Krok 4: 2-methylamino-2-(o-chlorfenyl)-cyklohexanon (ketamin).
Posledním krokem je tepelná přestavba a po 180 °C po dobu 30 min poskytuje téměř kvantitativní výtěžek. Alternativou k použití dekalinu jako rozpouštědla v tomto kroku je použití tlakové bomby. 2,0 g předchozího N-methyliminu se rozpustí v 15 ml dekalinu a refluxuje se po dobu 2,5 h. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztok se ošetří odbarvovacím uhlím a vzniklý kyselý roztok se učiní bazickým. Uvolněný produkt, 2-methylamino-2-(o-chlorfenyl)-cyklohexanon (ketamin), má po rekrystalizaci z pentan-etheru mp 92-93 °C. Hydrochlorid má mp 262-263 °C.
Posledním krokem je tepelná přestavba a po 180 °C po dobu 30 min poskytuje téměř kvantitativní výtěžek. Alternativou k použití dekalinu jako rozpouštědla v tomto kroku je použití tlakové bomby. 2,0 g předchozího N-methyliminu se rozpustí v 15 ml dekalinu a refluxuje se po dobu 2,5 h. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztok se ošetří odbarvovacím uhlím a vzniklý kyselý roztok se učiní bazickým. Uvolněný produkt, 2-methylamino-2-(o-chlorfenyl)-cyklohexanon (ketamin), má po rekrystalizaci z pentan-etheru mp 92-93 °C. Hydrochlorid má mp 262-263 °C.
Stejně jako v případě PCE je volná báze příliš žíravá na to, aby se dala kouřit, a musí být převedena na sůl HCl, aby se mohla spotřebovat tímto způsobem.
V tomto videu si můžete prohlédnout návod k syntéze deschlorketaminu, který má podobnou cestu syntézy jako ketamin. Myslím, že by to bylo užitečné pro začínajícího syntetického chemika.
Celková syntéza ketaminu (pro pokročilé).
Syntéza má sice 11 kroků, ale její dlouhověkost se vysvětluje tím, že všechny prekurzory a dokonce i některá činidla jsou vyrobeny od nuly, přičemž se používají uživatelsky přívětivé techniky a vybavení (ve skutečnosti je pouze jednou zmíněna potřeba vakua, a to ještě pro odstranění rozpouštědla); stejně jako pouze snadno dostupné reaktanty. Přesto je tato syntéza zjevně určena pouze pro zkušené; za prvé zahrnuje výrobu Grignardu. Existuje potenciální možnost použít místo toho zinko-organické sloučeniny (podrobně rozebrané níže), což je mnohem levnější a technicky jednodušší.
1. Kyselina o-chlorbenzoová.
1. Kyselina o-chlorbenzoová.
- Kyselina antranilová 13,7 g.
- HCl (konc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
Ve skleněné kádince se rozmíchá 13,7 g kyseliny antranilové ve 40 ml vody, 28 ml HCl a 20 g ledu. Za stálého míchání a chlazení se přidá 8 g NaNO2 ve 40 ml vody. Takto získaný čirý roztok diazoniové soli se za stálého míchání velmi pomalu přidává do roztoku 10 g CuCl v 25 g HCl. Pozoruje se prudký vývin dusíku.
Po skončení rxn se ppt přefiltruje, promyje studenou vodou a znovu vysráží z aq. Na2CO3. Produkt představuje jemné krystaly a taje při 140-141 °C. Kyselinu o-bromobenzoovou lze získat analogickým způsobem, přičemž CuCl se nahradí CuBr.
2. o-chlorbenzonitril.
Příprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Nejlepších výsledků se dosáhne, když se místo volné kyseliny použije zinková sůl. Tento rxn není vhodný pro aminokyseliny, nitro- a kysličníky, ale lze jej použít pro bromo- a chlorbenzoové kyseliny.
K horkému roztoku 50 g NaOH ve 40,0 ml vody se přidá 195 g kyseliny o-chlorbenzoové. Opatrně se neutralizuje NH3 nebo NaHCO3 a za tepla se přidá 105 g (~5% přebytek) ZnSO4 ve 400 ml vody. Vysrážená sůl se suší delší dobu při 200 °C a promíchá se s 205 g Pb(SCN)2. Směs se rozemele na kávu a delší dobu se suší při 120-140 °C, poté se zahřívá na otevřeném plameni - směs se taví a uvolňují se plyny.
Destilovaný nitril se upraví NH4OH, vydestiluje parou a vysolí. Výtěžek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn obvykle probíhá během 30-60 min, ale vzhledem k délce sušení je metoda poměrně časově náročná.
Příprava B.
Tento postup nevyžaduje delší sušení. Kyselina sulfanová je levná a lze ji získat, aniž by to vyvolalo podezření.
o-brombenzonitril.
Ve Wurtzově baňce se důkladně smíchá a zahřeje 50 g o-brombenzamidu a 35 g (25 g=teorie) kyseliny sulfaminové (sulfonové). Při 250-255 °C se zahájí destilace, která skončí při 285-295 °C (trvá přibližně 1,5-2 h). Získaný produkt se redestiluje, výtěžek 36 g (80 % teorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyklopentanon.
100 g kyseliny adipové a 10 g Ba(OH)2 se důvěrně smíchá a vloží do baňky s teploměrem. Rxn se zahřeje na 280 °C, směs se zpočátku taví a poté probíhá destilace, která trvá asi 1-2 hod. Horký destilát se nasytí NaCl, horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se sbírá frakce vroucí při 128-130 °C. Vysuší se pomocí MgSO4. Výtěžek: 51 g (89 % teorie).
Poznámky.
Po skončení rxn se ppt přefiltruje, promyje studenou vodou a znovu vysráží z aq. Na2CO3. Produkt představuje jemné krystaly a taje při 140-141 °C. Kyselinu o-bromobenzoovou lze získat analogickým způsobem, přičemž CuCl se nahradí CuBr.
2. o-chlorbenzonitril.
Příprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Nejlepších výsledků se dosáhne, když se místo volné kyseliny použije zinková sůl. Tento rxn není vhodný pro aminokyseliny, nitro- a kysličníky, ale lze jej použít pro bromo- a chlorbenzoové kyseliny.
K horkému roztoku 50 g NaOH ve 40,0 ml vody se přidá 195 g kyseliny o-chlorbenzoové. Opatrně se neutralizuje NH3 nebo NaHCO3 a za tepla se přidá 105 g (~5% přebytek) ZnSO4 ve 400 ml vody. Vysrážená sůl se suší delší dobu při 200 °C a promíchá se s 205 g Pb(SCN)2. Směs se rozemele na kávu a delší dobu se suší při 120-140 °C, poté se zahřívá na otevřeném plameni - směs se taví a uvolňují se plyny.
Destilovaný nitril se upraví NH4OH, vydestiluje parou a vysolí. Výtěžek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn obvykle probíhá během 30-60 min, ale vzhledem k délce sušení je metoda poměrně časově náročná.
Příprava B.
Tento postup nevyžaduje delší sušení. Kyselina sulfanová je levná a lze ji získat, aniž by to vyvolalo podezření.
o-brombenzonitril.
Ve Wurtzově baňce se důkladně smíchá a zahřeje 50 g o-brombenzamidu a 35 g (25 g=teorie) kyseliny sulfaminové (sulfonové). Při 250-255 °C se zahájí destilace, která skončí při 285-295 °C (trvá přibližně 1,5-2 h). Získaný produkt se redestiluje, výtěžek 36 g (80 % teorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyklopentanon.
100 g kyseliny adipové a 10 g Ba(OH)2 se důvěrně smíchá a vloží do baňky s teploměrem. Rxn se zahřeje na 280 °C, směs se zpočátku taví a poté probíhá destilace, která trvá asi 1-2 hod. Horký destilát se nasytí NaCl, horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se sbírá frakce vroucí při 128-130 °C. Vysuší se pomocí MgSO4. Výtěžek: 51 g (89 % teorie).
Poznámky.
- Ca(OH)2 lze nahradit Ba(OH)2 bez větší ztráty výtěžku.
- Pokud se použije předem připravený Ca nebo Ba adipinát, není nutná žádná kontrola teploty.
4. Isopropoxid hlinitý
Do 250 ml RBF vybavené účinným zpětným chladičem se přidá 6 g Al fólie, 70 ml (teoreticky 51 ml) abs. IPA (byla použita komerční reagenční IPA bez jakéhokoli sušení) a 0,1 g HgSO4. Směs se zahřeje. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C při 7 mm Hg; mp 118 °C.
Na začátku varu 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémně toxické!) a zahřívání pokračuje až do začátku vývinu H2, kdy se zastaví, někdy je nutné i chlazení. Po odeznění rxn se pokračuje v zahřívání až do téměř úplného rozpuštění Al (5-7 hodin). Získaný roztok se ihned použije tak, jak je v následující přípravě.
5. Cyklopentanol.
Do 250 ml RBF vybavené 15 cm Vigreuxovou kolonou a destilačním kondenzátorem se přidá 53 ml (50 g) cyklopentanonu v 50 ml IPA a soln z předchozí prep'n, který obsahuje asi 40 g isopropoxidu Al. Rxn se mírně zahřeje, což způsobí destilaci acetonu s trochou vody. Destilace se ukončí, když teplota par stoupne na ~85 °C.
Ppt uvnitř baňky se opatrně rozkládá 50% H2SO4, dokud není kyselý a nasycený NaCl. Horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se shromažďuje frakce vroucí při 137-140 °C. Sušení pomocí MgSO4. Výtěžek: 47 g (94 %).
6. Cyklopentylbromid
V baňce se smíchá 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Přidá se 10 g Na2SO4. Rxn se ponechá 24 h za intenzivního míchání. Poté se zředí 200 ml vody a spodní organická fáze se oddělí a dvakrát promyje vodou. Destiluje se a sbírá se frakce o teplotě mezi 137-138 °C. Suší se pomocí MgSO4. Výtěžek = 58 g (74 %).
7. Cyklopentylbromid hořečnatý.
Do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené zpětným chladičem, adiční nálevkou a přívodem inertního plynu se umístí 50 ml THF (udržovaného nad KOH, předtím se rxn 150 ml refluxovalo nad 30 g CaO po dobu 6 hodin a destilovalo). Přidá se 9 g jemných Mg točenin a poté několik krystalů jódu. Aparatura se propláchne argonem a nechá se do ní proudit mírný proud plynu. Začne se magnetické míchání. Směs se okamžitě zakalí od MgI. Z adiční nálevky se odkape 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu ve 100 ml THF tak, aby roztok plynule vřel. Rxn obvykle skončí za hodinu, je doprovázen vysrážením bílé rosolovité hmoty a na dně možná zůstane trochu nezreagovaného Mg jako tmavošedý prášek.
Použití THF místo etheru je výhodnější, protože rxn v něm probíhá lépe a rychleji (THF je specifičtější rozpouštědlo pro Grignarda), výtěžek je také lepší. Kromě toho lze THF sušit pomocí CaO, zatímco u éteru se obvykle používá kovový sodík.
Poznámky k možnému použití Zn-organických látek.
Do 250 ml RBF vybavené účinným zpětným chladičem se přidá 6 g Al fólie, 70 ml (teoreticky 51 ml) abs. IPA (byla použita komerční reagenční IPA bez jakéhokoli sušení) a 0,1 g HgSO4. Směs se zahřeje. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C při 7 mm Hg; mp 118 °C.
Na začátku varu 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémně toxické!) a zahřívání pokračuje až do začátku vývinu H2, kdy se zastaví, někdy je nutné i chlazení. Po odeznění rxn se pokračuje v zahřívání až do téměř úplného rozpuštění Al (5-7 hodin). Získaný roztok se ihned použije tak, jak je v následující přípravě.
5. Cyklopentanol.
Do 250 ml RBF vybavené 15 cm Vigreuxovou kolonou a destilačním kondenzátorem se přidá 53 ml (50 g) cyklopentanonu v 50 ml IPA a soln z předchozí prep'n, který obsahuje asi 40 g isopropoxidu Al. Rxn se mírně zahřeje, což způsobí destilaci acetonu s trochou vody. Destilace se ukončí, když teplota par stoupne na ~85 °C.
Ppt uvnitř baňky se opatrně rozkládá 50% H2SO4, dokud není kyselý a nasycený NaCl. Horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se shromažďuje frakce vroucí při 137-140 °C. Sušení pomocí MgSO4. Výtěžek: 47 g (94 %).
6. Cyklopentylbromid
V baňce se smíchá 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Přidá se 10 g Na2SO4. Rxn se ponechá 24 h za intenzivního míchání. Poté se zředí 200 ml vody a spodní organická fáze se oddělí a dvakrát promyje vodou. Destiluje se a sbírá se frakce o teplotě mezi 137-138 °C. Suší se pomocí MgSO4. Výtěžek = 58 g (74 %).
7. Cyklopentylbromid hořečnatý.
Do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené zpětným chladičem, adiční nálevkou a přívodem inertního plynu se umístí 50 ml THF (udržovaného nad KOH, předtím se rxn 150 ml refluxovalo nad 30 g CaO po dobu 6 hodin a destilovalo). Přidá se 9 g jemných Mg točenin a poté několik krystalů jódu. Aparatura se propláchne argonem a nechá se do ní proudit mírný proud plynu. Začne se magnetické míchání. Směs se okamžitě zakalí od MgI. Z adiční nálevky se odkape 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu ve 100 ml THF tak, aby roztok plynule vřel. Rxn obvykle skončí za hodinu, je doprovázen vysrážením bílé rosolovité hmoty a na dně možná zůstane trochu nezreagovaného Mg jako tmavošedý prášek.
Použití THF místo etheru je výhodnější, protože rxn v něm probíhá lépe a rychleji (THF je specifičtější rozpouštědlo pro Grignarda), výtěžek je také lepší. Kromě toho lze THF sušit pomocí CaO, zatímco u éteru se obvykle používá kovový sodík.
Poznámky k možnému použití Zn-organických látek.
- Je možné, že navzdory menší reaktivitě ZnR2 sloučenin by zde fungovaly stejně dobře - zejména pokud by se rxn podmínky zpřísnily (mírný reflux místo RT?).
- Co lze říci s jistotou, je, že rxn se ZnR2 proběhne v pořádku, pokud se místo benzonitrilu použije o-chlorbenzoylchlorid. Haloanhydridy jsou obecně nejvhodnějším druhem pro spojení s metaloorganickými látkami.
- Bis-dicyklopentyl zinek se pohodlně vyrobí z příslušného bromidu, není zde třeba vyrábět jodid. A o-chlorbenzoylchlorid lze snadno připravit z kyseliny o-chlorbenzoové (získané v kroku 1) a PCl5 nebo nějakého podobného přípravku."
8. O-chlorfenylcyklopentylketon.
K takto získanému Grignardovu roztoku se přidá 48 g o-chlorbenzonitrilu a směs se míchá 3 dny při RT. Poté se nalije do směsi ledu/NH4Cl s přídavkem části konk. aq. NH3 a nechá se při teplotě okolí, dokud všechen led neroztaje. Keton částečně plave, částečně klesá ke dnu. Extrahuje se benzenem. Výtěžky kolísají, ale málokdy klesnou pod 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenyl)-cyklopentylketon.
40 g ketonu se rozpustí v 70 ml CCl4 a za sněhového chlazení se přidá do soln. 48 g dioxan dibromidu v 50 ml dioxanu a míchá se při RT 30 min. Poté se přidá 30 ml vody a roztok se promývá vodným roztokem Na2CO3 až do neutrálního stavu. To může vést k určitému vysrážení bromoketonu, který zůstává v CCl4. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 47 g (85 %) bromoketonu.
10. 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlorfenyl)-N-methylketimin
45 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml benzenu, přidá se do něj 50 ml triethylaminu (17 g/23 ml je potřeba k neutralizaci HBr, ale použije se 2x větší přebytek). Roztok se pak nasytí 5 g methylaminu, získaného nakapáním nasyceného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší se přes NaOH. Rxn se ponechá 1 den a rozpouštědla se odstraní ve vakuu aspirátoru, čímž se získá 30 g (80 %) methylketiminu.
11. Ketamin
10 g methylketiminu se rozpustí ve 100 ml undekanu a vaří se při 195 °C po dobu 3-4 hodin. Ketamin se extrahuje 20% HCl. Kyselý extrakt se bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpouštědlo se odstraní, čímž vznikne produkt ve formě oleje, který rychle krystalizuje. Lze jej přečistit rekrystalizací z pentanu/etheru nebo hexanu/etheru. Výtěžky jsou téměř kvantitativní.
rxn - reakce,
soln. - roztok,
bp - bod varu,
mp - bod tání,
ppt - srážení.
K takto získanému Grignardovu roztoku se přidá 48 g o-chlorbenzonitrilu a směs se míchá 3 dny při RT. Poté se nalije do směsi ledu/NH4Cl s přídavkem části konk. aq. NH3 a nechá se při teplotě okolí, dokud všechen led neroztaje. Keton částečně plave, částečně klesá ke dnu. Extrahuje se benzenem. Výtěžky kolísají, ale málokdy klesnou pod 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenyl)-cyklopentylketon.
40 g ketonu se rozpustí v 70 ml CCl4 a za sněhového chlazení se přidá do soln. 48 g dioxan dibromidu v 50 ml dioxanu a míchá se při RT 30 min. Poté se přidá 30 ml vody a roztok se promývá vodným roztokem Na2CO3 až do neutrálního stavu. To může vést k určitému vysrážení bromoketonu, který zůstává v CCl4. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 47 g (85 %) bromoketonu.
10. 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlorfenyl)-N-methylketimin
45 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml benzenu, přidá se do něj 50 ml triethylaminu (17 g/23 ml je potřeba k neutralizaci HBr, ale použije se 2x větší přebytek). Roztok se pak nasytí 5 g methylaminu, získaného nakapáním nasyceného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší se přes NaOH. Rxn se ponechá 1 den a rozpouštědla se odstraní ve vakuu aspirátoru, čímž se získá 30 g (80 %) methylketiminu.
11. Ketamin
10 g methylketiminu se rozpustí ve 100 ml undekanu a vaří se při 195 °C po dobu 3-4 hodin. Ketamin se extrahuje 20% HCl. Kyselý extrakt se bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpouštědlo se odstraní, čímž vznikne produkt ve formě oleje, který rychle krystalizuje. Lze jej přečistit rekrystalizací z pentanu/etheru nebo hexanu/etheru. Výtěžky jsou téměř kvantitativní.
rxn - reakce,
soln. - roztok,
bp - bod varu,
mp - bod tání,
ppt - srážení.
Last edited:
Děkujeme vám!
