Σύνθεση L-εφεδρίνης από L-φαινυλακετυλοκαρβινόλη (L-PAC)

[G.Patton]

Εισαγωγή

Η L-εφεδρίνη λαμβάνεται από αποξηραμένα φυτά διαφόρων ειδών του γένους Ephedra με αρχική επεξεργασία με αλκάλια και στη συνέχεια με εκχύλιση με οργανικό διαλύτη. Η εκχύλιση, ο καθαρισμός και η απομόνωση αυτών των φαρμάκων είναι χρονοβόρα, δαπανηρή και περιπλέκεται από την παρουσία ανεπιθύμητων παραπροϊόντων. Η L-φαινυλακετυλοκαρβινόλη (L-PAC; (1)), η οποία αποτελεί πρόδρομη ουσία της εφεδρίνης, παράγεται με βιομετασχηματισμό της βενζαλδεΰδης με χρήση καλλιεργειών ζύμης. Η χημική μετατροπή της L-PAC σε εφεδρίνη αποδείχθηκε πιο συμφέρουσα από την οδό εκχύλισης. Η L-PAC µπορεί να µετατραπεί µε χηµική αναγωγική αµίνωση µε µεθυλαµίνη σε οπτικά καθαρή L-εφεδρίνη. Η χρήση της ακτινοβολίας μικροκυμάτων για τη χημική σύνθεση αποκτά ολοένα και μεγαλύτερη σημασία, δεδομένου ότι παρέχει μια απλή εναλλακτική λύση στις κλασικές χημικές διαδρομές με γρήγορες αντιδράσεις που αποδίδουν υψηλή μετατροπή και εκλεκτικότητα. Η παρούσα εργασία αναλήφθηκε για να διερευνηθεί η δυνατότητα διεξαγωγής της σύνθεσης με χρήση μικροκυμάτων ως εναλλακτική λύση σε αυτές τις συνήθεις χημικές συνθετικές αντιδράσεις. Πραγματοποιήθηκε μια απλή συνθετική αντίδραση δύο σταδίων σε ομογενές μέσο αντίδρασης υπό έκθεση σε μικροκύματα. Ένα ομοιογενές μέσο αντίδρασης εξασφαλίζει καλύτερη θερμική ομοιογένεια υπό θέρμανση με μικροκύματα και διευκολύνει την κλιμάκωση της αντίδρασης. Η διαδικασία είναι ανώτερη από τις μεθόδους που περιλαμβάνουν πολύπλοκες διαδικασίες υδρογόνωσης και εκείνες που περιλαμβάνουν αναγωγή προστατευμένων κυανοϋδρινών. Επίσης, μπορείτε να διαβάσετε άλλα θέματα που αφορούν την παρασκευή εφεδρίνης.

Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.

• Φιάλη στρογγυλού πυθμένα 100 ml,
• Πάγος,
• Χαρτί δείκτη pH,
• Πιπέτα με γουδοχέρι,
• Χωνί στάγδην 100 ml με εξισορρόπηση της πίεσης,
• Στήριγμα και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
• Μαγνητικός αναδευτήρας,
• Ποτήρια ζέσεως 100 mL x4; 50 mL x2,
• Χωνί διαχωρισμού 500 mL,
• Σωλήνας χλωριούχου ασβεστίου (CaCl2),
• Κιτχρωματογραφίας φλας (μεσαία στήλη και silica gel 60 ± 120 mesh),
• Φούρνος κουζίνας νετρονίων IFB (έξοδος 760 W και 2450 MHz frerequest),
• Πηγή κενού,
• Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
• Μηχανή Rotovap,
• Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01-100 g είναι κατάλληλη) [εξαρτάται από το φορτίο σύνθεσης],
• Κύλινδρος μέτρησης, 100 ml.

Αντιδραστήρια.

• L-PAC (0,03 mol, 4,5 g) [αριθμός CAS 1798-60-3],
• Αιθανόλη (EtOH) ~150 mL,
• Υδροχλωρικό οξύ conc. (HCl) aq. διάλυμα ~20 mL,
• Διάλυμα μεθυλαμίνης 40% (v/v) (CH3NH2) 9 mL,
• Διαιθυλαιθέρας (Et2O) 200 mL,
• Διττανθρακικό νάτριο (NaHCO3) ~50 g,
• Αποσταγμένο νερό, 65 mL,
• Θειικό νάτριο άνυδρο (Na2SO4) ή θειικό μαγνήσιο (MgSO4) ~100 g,
• Οξικός αιθυλεστέρας (EtOAc) ~500 mL,
• Τολουόλιο ~400 mL
• Βορειοϋδρίδιο του νατρίου (NaBH4) 0,09 mol, 3,24 g.

Διαδικασία

Μετατροπή της L -φαινυλακετυλοκαρβινόλης (L -PAC) (B) σε 2-(μεθυλιμινο)-1-φαινυλο-1-προπανόλη (2)

Η L -PAC (0,03 moles, 4,5 g) τοποθετήθηκε σε στρογγυλοπυθμένη φιάλη 100 mL που περιέχει 10 mL αιθανόλης, ψύχθηκε σε θρυμματισμένο πάγο και το pH ρυθμίστηκε στο 4, με σταγονική προσθήκη conc. HCl. Τρία mL διαλύματος μεθυλαμίνης 40% (v/v) προστέθηκαν σταγονίδια με συνεχή ανάδευση. Το μείγμα της αντίδρασης οδηγήθηκε σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (30 +/- 2 °C) και ακτινοβολήθηκε για 3 λεπτά σε ισχύ 50 % σε τροποποιημένο οικιακό φούρνο μικροκυμάτων* σε προηγούμενη φιάλη με σωλήνα CaCl2 (σύνδεση με ατμόσφαιρα). Η αντίδραση συνεχίστηκε περαιτέρω για 6 λεπτά (δύο κύκλοι των 3 λεπτών σε ισχύ 50 %) με προσθήκη 3 mL διαλύματος μεθυλαμίνης 40 % κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου ακτινοβόλησης. Μετά την έκθεση στα μικροκύματα, το μείγμα της αντίδρασης ψύχθηκε σε θρυμματισμένο πάγο με προσθήκη 10 mL νερού. Το pH του μείγματος αντίδρασης ρυθμίστηκε σε 4 και το μείγμα αντίδρασης πλύθηκε με αιθέρα (25 mL x 3) για τη συλλογή της L-PAC (1) που δεν αντέδρασε. Το υδατικό στρώμα εξουδετερώθηκε με NaHCO3 και η τιμή του pH ρυθμίστηκε μεταξύ 7 και 8. Το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε με αιθέρα (25 mL x 3) και τα συνδυασμένα στρώματα αιθέρα πλύθηκαν εκ νέου με 15 mL κρύου νερού. Το στρώμα του αιθέρα ξηράνθηκε με διέλευση από άνυδρο θειικό νάτριο (Na2SO4)- ο αιθέρας απομακρύνθηκε σε ροταβάπα και το προϊόν (2 ) προέκυψε ως κίτρινο έλαιο. Το έλαιο αυτό καθαρίστηκε περαιτέρω με χρωματογραφία στήλης (flash ) silica gel (60 ± 120 mesh) χρησιμοποιώντας οξικό αιθυλεστέρα και τολουόλιο (6:4) ως εκλυτικό. Απόδοση 55 %.

*Για τιςχημικές αντιδράσεις με ακτινοβολία μικροκυμάτων χρησιμοποιήθηκε τροποποιημένος φούρνος κουζίνας IFB Neutron (760 W εξόδου και 2450 MHz frerequest).

2-(μεθυλαμινο)-1-φαινυλο-1-προπανόλη (3) (εφεδρίνη)
Η ιμίνη (2) 2-(μεθυλαμίνη)-1-φαινυλ-1-προπανόλη (0,03 mol, 4,89 g) τοποθετήθηκε σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 100 ml που περιείχε 10 ml αιθανόλης. Σε αυτό το διάλυμα προστέθηκε NaBH4 (0,09 mol, 3,24 g) σε βήματα των 0,02 mol για κάθε ακτινοβόληση μικροκυμάτων διάρκειας 2 λεπτών σε ισχύ 50 %. Ο συνολικός χρόνος αντίδρασης υπό έκθεση σε μικροκύματα ήταν 10 λεπτά (2 λεπτά x πέντε κύκλοι ισχύος 50 %). Μετά την έκθεση στα μικροκύματα, το μείγμα της αντίδρασης ψύχθηκε σε πάγο και αποσβέστηκε με την προσθήκη 10 mL παγωμένου νερού και μερικών κομματιών πάγου. Το διάλυμα αυτό εκχυλίστηκε στη συνέχεια με αιθέρα (25 mL x 3). Τα συνδυασμένα στρώματα αιθέρα πλύθηκαν δύο φορές με 15 mL κρύου νερού σε διαχωριστικό χωνί και ξηράνθηκαν με διέλευση από άνυδρο θειικό νάτριο (Na2SO4) σε ποτήρι ζέσεως. Το στρώμα του αιθέρα απομακρύνθηκε σε ροταβάνι για να παραχθεί το προϊόν που περιέχει έλαιο και η μη αντιδρώσα ιμίνη (2). Το μείγμα διαχωρίστηκε με χρωματογραφία στήλης χρησιμοποιώντας silica gel (60 ± 120 mesh) και οξικό αιθυλεστέρα±τολουόλιο (8:2) ως εκλυτικό. Το αποµονωµένο προϊόν που προέκυψε µετά την έκλουση της στήλης ανακρυσταλλώθηκε σε θερµή αιθανόλη και ξηράνθηκε για να δώσει εφεδρίνη. Απόδοση 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Tnx g Patton. Worthfull

 

[mp_]

Πολλές φορές σε αυτή τη σύνθεση αναφέρθηκε το θέμα της ροταβάπας. Καθώς είναι ακριβές, θα μπορούσε κανείς να εξατμίσει το στρώμα αιθέρα/διαλύτη σε κανονική πίεση;

Ή είναι όπως στην περίπτωση του LSD όπου το προϊόν πρέπει να εξατμιστεί υπό μειωμένη πίεση λόγω του ότι είναι τόσο ασταθές;

 

[btcboss2022]

Υπάρχει δυνατότητα αντικατάστασης του φούρνου μικροκυμάτων με κανονική θέρμανση που αλλάζει προφανώς τη θερμοκρασία και το χρόνο;

 

[btcboss2022]

@G.Patton; Ευχαριστώ

 

[btcboss2022]

@G.Patton Δεν θα είναι αρκετό με μια τυπική αναγωγική αμίνωση του L-PAC;
Αιθανόλη + μεθυλαμίνη (40% σε νερό) + L-PAC και αφήνεται να αντιδράσει σε θερμοκρασία δωματίου για 30 λεπτά, ώστε να επιτραπεί ο σχηματισμός ιμίνης.
Το μείγμα ψύχθηκε στους 0 C περίπου και αναγωγή με τη χρήση NaBH4.
Το μείγμα στη συνέχεια βασικοποιήθηκε και εκχυλίστηκε με DCM
Αποξηράνθηκε άνυδρο θειικό νάτριο, fiλτράστηκε και εξατμίστηκε.

 

[OrgUnikum]

Το l-PAC είναι πολύ ευαίσθητο στις βάσεις, το προκαλούν να ρακεμίσει, πράγμα που θα ήταν κρίμα. Συνιστάται η χρήση όξινων ή ουδέτερων συνθηκών, με NaBH4 μπορεί κανείς να χρησιμοποιήσει εύκολα παρασκευασμένα παράγωγα όπως STAB (από NaBH4 σε τολουόλιο με προσθήκη 3 ισοδύναμων GAA) ή ψευδαργύρου-βοροϋδρίτη (από άνυδρο ZnCl2 και NaBH4) ή άλλα. Δεν απαιτείται καμία θέρμανση και το νερό δεν αποτελεί πρόβλημα, απλά προσθέστε ισομοριακή οξική μεθυλαμίνη στο l-PAC σε τολουόλιο προσθέστε 0,01 μοριακό διυδρικό τοσικό οξύ και αφήστε το να παραμείνει σε θερμοκρασία rt για μια ημέρα, αυτό σχηματίζει μια σταθερή ιμίνη η οποία στη συνέχεια ανάγεται με STAB. Εξαιρετικές αποδόσεις. Αποφεύγονται εντελώς αλκαλικές συνθήκες. Το μόνο μειονέκτημα είναι η ποσότητα του GAA που απαιτείται - 4 ισοδύναμα.

 

[Consider]

Παρακαλώ έχω δοκιμάσει αυτή τη μέθοδο έχω περιστροφικό εξατμιστήρα ακολούθησα όλη τη διαδικασία, παρακαλώ χρειάζομαι κάποιον να μου διδάξει αυτή τη διαδικασία σωστά, ή οποιαδήποτε άλλη μέθοδο σύνθεσης εφεδρίνης Hcl. Παρακαλώ χρειάζομαι πραγματικά βοήθεια από τους φίλους της ομάδας.

 

[Consider]

Παρακαλώ δεν έκανα καθαρισμό χρησιμοποιώντας χρωματογραφία με πλέγμα πηκτής πυριτίας παρακαλώ πώς το κάνω, υποθέτω ότι μπορεί να έχει επηρεάσει το προϊόν μου, παρακαλώ καθοδηγήστε με φίλοι εδώ

 

[Badmoney42]

Γεια σου αδερφέ, το κατάλαβες;

 

[Consider]

Αγαπητέ σε πολλές από τις προσπάθειές μου δεν μπόρεσα να συνθέσω εφεδρίνη

 

[rampage]

Έχει κανείς τη συνταγή για την παρασκευή l-pac

 

[Throw-off]

Υπάρχει μια μελέτη από ένα αυστραλιανό πανεπιστήμιο όπου χρησιμοποίησαν μαγιά και βενζαλδεΰδη σε ζεστό υδατόλουτρο για μια ώρα για να επιτύχουν απόδοση 30% αν θυμάμαι καλά... Μπορεί να βρεθεί στην ιστοσελίδα sciencedirect.

 

[OrgUnikum]

Το πρόβλημα με την l-PAC είναι ότι ρακεμικοποιείται γρήγορα σε d/l-PAC, πράγμα που δεν αποδίδει την επιθυμητή l-εφεδρίνη αλλά d/l-εφεδρίνη, πράγμα που κατά συνέπεια οδηγεί σε ρακεμικό Meth όπως παρασκευάζεται από P2P.
Θέλουμε d-Meth ή τουλάχιστον κυρίως d-Meth.
Δύο παράγοντες οδηγούν στη ρακεμοποίηση της l-PAC: Πρώτον, αλκαλικό περιβάλλον, π.χ. παρουσία βάσεων κάθε είδους και ιόντα μετάλλων μετάπτωσης, π.χ. άλατα σιδήρου κ.λπ. που υπάρχουν ακόμη και σε ελάχιστες ποσότητες, καθώς λειτουργούν καταλυτικά.

Πολλά συστήματα αναγωγής είναι αλκαλικά, όπως το NaBH4, οπότε είναι σαφές τι θα συμβεί. Επομένως, εκτός από την κατάλληλη αποθήκευση και χειρισμό του l-PAC και την προσθήκη κάτι όπως οξαλικό οξύ ή/και σταννικό οξύ ή EDDA για να φροντίσει κανείς για τυχόν άλατα μετάλλων γύρω του, επιλέγει ένα όξινο σύστημα αναγωγής ή ένα που λειτουργεί σε ελαφρώς όξινες συνθήκες τουλάχιστον. Θα πρότεινα να χρησιμοποιήσετε το STAB που είναι ένα όξινο παράγωγο του NaBH4 και λειτουργεί ιδιαίτερα καλά σε αναγωγικές αμινώσεις. Η μεθυλαμίνη χρησιμοποιείται στη συνέχεια ως οξικό άλας, ας πούμε το άλας οξικού οξέος της μεθυλαμίνης και όλα μαζί ως ένα δοχείο ένα πάει σχηματισμός ιμίνης/αναγωγή ιμίνης που ονομάζεται αναγωγική αμίνωση.
Πληροφορίες για το πώς να φτιάξετε STAB από NaBH4 και GAA υπάρχουν παντού στο διαδίκτυο, καθώς και για το πώς να το χρησιμοποιήσετε. Οι αποδόσεις είναι εξαιρετικές.
Ο βορειοϋδρίτης του ψευδαργύρου θα ήταν μια άλλη εύκολα παρασκευασμένη δυνατότητα αν κάποιος έχει άνυδρο ZnCl2.
Το Al/Hg είναι επίσης δυνατό, αλλά πρέπει να γίνει σε THF ή διαιθυλαιθέρα.
Αλλά ένα εγγενές όξινο σύστημα όπως το STAB ή ο ψευδάργυρος-βοροϋδρίτης είναι το καλύτερο.

Η παραγωγή l-PAC από βενζαλδεΰδη με βιοσύνθεση δεν είναι απαραίτητα δύσκολη, αλλά είναι περισσότερο μια τεχνική πρόκληση για τις μεγάλες ποσότητες που πρέπει να αντιμετωπιστούν. Και πρώτα απ' όλα πρέπει να βρεθεί ένα καλό στέλεχος ζύμης για το σκοπό αυτό. Με αυτό στο χέρι είναι κυρίως ένα πρόβλημα εκχύλισης της l-PAC στο τέλος, ένα σύστημα συνεχούς εκχύλισης είναι απαραίτητο εδώ και ο αιθέρας είναι ο διαλύτης επιλογής.

Καλή τύχη!

 

[yuiopjkl]

Διάβασα μια δημοσίευση από κάποιον που συνέθεσε l-εφεδρίνη με παλινδρόμηση l-PAC με μεθυλοφορμαμίδιο και η απόδοση ήταν περίπου 21g l-εφεδρίνης από 20g l-PAC

Δεν είμαι σίγουρος αν αυτή η μέθοδος θα λειτουργήσει ή όχι.

 

[OrgUnikum]

Δεν υπάρχει κανένας λόγος που η αντίδραση Leuckart δεν θα μπορούσε να λειτουργήσει για την παρασκευή εφεδρίνης από l-PAC, το όξινο περιβάλλον είναι σίγουρα ένα μεγάλο μεγάλο πλεονέκτημα εδώ. Φυσικά είναι η Leuckart και τα αποτελέσματα ποικίλλουν ευρέως, οι περισσότεροι που γνωρίζω δεν πήραν αποτελέσματα με τα οποία ήταν ευχαριστημένοι. Αλλά σχεδόν όλοι τους ήθελαν να φτιάξουν αμφεταμίνη και αυτό κάθε άλλο παρά ανθεκτικό είναι, η εφεδρίνη ή η μεθαμφεταμίνη είναι πολύ πιο ανθεκτικές και καλές αποδόσεις θα μπορούσαν κάλλιστα να είναι εφικτές.
Ιδανικά κάποιος θα αντιδρούσε το l-PAC αμέσως μετά την εκχύλιση με Ν-βενζυλομεθυλαμίνη για να πάρει μια στερεοχημικά σταθερή Ιμίνη και θα έκανε μια διπλή υδρογόνωση/αποδεκατίδωση με Pd/C για να πάρει την l-εφεδρίνη αποφεύγοντας έτσι όλα τα προβλήματα ρακεμοποίησης που μπορεί να προκύψουν μετά την εκχύλιση.

 

[lalalander]

Γεια σας. Υπάρχει κάποια μέθοδος που μπορείτε να προτείνετε;

 

[OrgUnikum]

Για τι ακριβώς;

 

[lalalander]

Για τη σύνθεση της L-PAC. Και στη συνέχεια της εφεδρίνης.

 

[rampage]

Ενδιαφέρομαι και για τη μέθοδο παραγωγής l-pac.

 

[handle]

Η L-φαινυλακετυλοκαρβινόλη που χρησιμοποιήσατε, προήλθε από;
Έχετε κάποια νέα πληροφορία σχετικά με τη μέθοδο για τον βιολογικό μετασχηματισμό; Δηλαδή ποσότητες, χρόνους, αερισμό, συνεχή ή παρτίδα;
Έχω κολλήσει λίγο στο πώς να πετύχω ένα RQ 4-5;
Οποιαδήποτε βοήθεια θα ήταν μεγάλη.