L-Efedrin szintézis L-fenilacetilkarbinolból (L-PAC)

[G.Patton]

Bevezetés

Az L-Efedrin az Ephedra nemzetség különböző fajainak szárított növényeiből nyerik lúggal történő kezdeti kezeléssel, majd szerves oldószerrel történő extrakcióval. E gyógyszerek kivonása, tisztítása és izolálása időigényes, költséges és a nemkívánatos melléktermékek jelenléte miatt bonyolult. Az efedrin prekurzorának számító L-fenilacetilkarbinolt (L-PAC; (1)) a benzaldehid biotranszformációjával állítják elő élesztőkultúrák segítségével. Az L-PAC kémiai átalakítása efedrinné előnyösebbnek bizonyult, mint az extrakciós módszer. Az L-PAC metilaminnal történő kémiai reduktív aminálással optikailag tiszta L-ephedrinné alakítható. A mikrohullámú besugárzás alkalmazása a kémiai szintézisben egyre nagyobb jelentőséggel bír, mivel a klasszikus kémiai útvonalak egyszerű alternatíváját nyújtja a gyors reakciókkal, amelyek nagy konverziót és szelektivitást eredményeznek. A jelen munka célja az volt, hogy feltárjuk a szintézis mikrohullámok segítségével történő elvégzésének lehetőségét e rutinszerű kémiai szintetikus reakciók alternatívájaként. Egy kétlépcsős egyszerű szintetikus reakciót hajtottunk végre homogén reakcióközegben mikrohullámokkal történő expozíció mellett. A homogén reakcióközeg jobb termikus homogenitást biztosít mikrohullámú fűtés alatt, és megkönnyíti a reakció méretnövelését. Az eljárás felülmúlja a bonyolult hidrogénezési eljárásokat tartalmazó módszereket és a védett cianohidrinek redukcióját alkalmazó módszereket. Azefedrin gyártásával kapcsolatos egyéb témákat is elolvashat.

Berendezések és üvegeszközök.

• 100 ml-es kerekfenekű lombik;
• Jég;
• pH-indikátor papír;
• Pasztázó pipetta;
• 100 ml-es csepegtető tölcsér nyomáskiegyenlítéssel;
• Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
• Mágneses keverő;
• 100 ml x4; 50 ml x2 főzőpohár;
• 500 ml-es elválasztótölcsér;
• Kalcium-klorid (CaCl2) cső;
• Flash kromatográfiás készlet (középső oszlop és szilikagél 60 ± 120 mesh);
• IFB Neutron konyhai sütő (760 W kimeneti teljesítmény és 2450 MHz frerequest);
• Vákuumforrás;
• Üvegrúd és spatula;
• Rotovap gép;
• Laboratóriumi mérleg (0,01-100 g alkalmas) [a szintézis terhelésétől függ];
• 100 ml-es mérőhenger.

Reagensek.

• L-PAC (0,03 mol, 4,5 g) [CAS-szám: 1798-60-3];
• Etanol (EtOH) ~150 mL;
• Sósav conc. (HCl) aq. oldat ~20 mL;
• Metil-amin 40%-os (v/v) oldat (CH3NH2) 9 mL;
• Dietil-éter (Et2O) 200 mL;
• Nátrium-hidrogénkarbonát (NaHCO3) ~50 g;
• Desztillált víz, 65 ml;
• Nátrium-szulfát vízmentes (Na2SO4) vagy magnézium-szulfát (MgSO4) ~100 g;
• Etil-acetát (EtOAc) ~500 ml;
• Toluol ~400 ml
• Nátrium-borohidrid (NaBH4) 0,09 mol, 3,24 g.

Eljárás

L -fenilacetil-karbinol (L -PAC) (B) átalakítása 2-(metilimino)-1-fenil-1-propanollá (2)

Az L -PAC-ot (0,03 mol, 4,5 g) egy 100 ml-es, 10 ml etanolt tartalmazó kerekfenekű lombikba helyeztük, zúzott jégben lehűtöttük, és a pH-t 4-re állítottuk be, cseppenként hozzáadva konzekvensen HCl-t. A lombikban a pH-t 4-re állítottuk be. Három mL 40%-os (v/v) metil-amin oldatot cseppenként, állandó keverés mellett adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre (30 +/- 2 °C) hoztuk, majd egy módosított háztartási mikrohullámú* sütőben 3 percig 50 %-os teljesítményen besugároztuk az előző lombikban CaCl2 csővel (légkörrel összekötve). A reakciót 6 percig folytattuk (két 3 perces ciklus 50 %-os teljesítményen), minden egyes besugárzási ciklus alatt 3 ml 40 %-os metilaminoldat hozzáadásával. A mikrohullámoknak való expozíció után a reakcióelegyet zúzott jégben, 10 mL hozzáadott vízzel hűtöttük. A reakcióelegy pH-ját 4-re állítottuk be, és a reakcióelegyet éterrel (25 mL x 3) mostuk, hogy összegyűjtsük a nem reagált L-PAC-ot (1). A vizes réteget NaHCO3-mal semlegesítettük, és a pH-értéket 7 és 8 közé állítottuk. A vizes réteget éterrel (25 mL x 3) extraháltuk, majd az egyesített éterrétegeket ismét 15 mL hideg vízzel mostuk. Az éterréteget vízmentes nátrium-szulfáton (Na2SO4) való áthaladással szárítottuk; az étert rotációs vízzel eltávolítottuk, így a terméket (2 ) sárga olajként kaptuk. Ezt az olajat szilikagél (60 ± 120 szem) oszlopos (flash) kromatográfiával tovább tisztítottuk, etil-acetát és toluol (6:4) eluensként használva. A hozam 55 %.

*Amikrohullámú besugárzással végzett kémiai reakciókhoz egy módosított IFB Neutron konyhai sütőt (760 W teljesítmény és 2450 MHz frerequest) használtunk.

2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol (3) (efedrin)
Az imin (2 ) 2-(metilamin)-1-fenil-1-propanol (0,03 mol, 4,89 g) egy 100 ml-es kerekfenekű lombikba került, amely 10 ml etanolt tartalmazott. Ehhez az oldathoz NaBH4-et (0,09 mól, 3,24 g) adtunk 0,02 mólos lépésekben minden egyes 2 perces mikrohullámú besugárzáshoz 50 %-os teljesítményen. A teljes reakcióidő mikrohullámú besugárzás alatt 10 perc volt (2 perc x öt ciklus 50 %-os teljesítményen). A mikrohullámokkal való expozíció után a reakcióelegyet jégben hűtöttük, és 10 ml jéghideg víz és néhány jégdarab hozzáadásával hűtöttük. Ezt az oldatot ezután éterrel extraháltuk (25 mL x 3). Az egyesített éterrétegeket kétszer 15 mL hideg vízzel mostuk egy elválasztótölcsérben, majd vízmentes nátrium-szulfáton (Na2SO4) átpasszírozva szárítottuk egy főzőpohárban. Az éterréteget rotavapban eltávolítottuk, így kaptuk az olajtartalmú terméket és a nem reagált imint (2). Az elegyet oszlopkromatográfiával választottuk szét szilikagél (60 ± 120 mesh) és etil-acetát±toluol (8:2) mint eluens segítségével. Az oszlop elúciója után kapott izolált terméket forró etanolban átkristályosítottuk és szárítottuk, hogy efedrint kapjunk. A hozam 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Tnx g Patton. Worthfull

 

[mp_]

Ebben a szintézisben többször is szóba került a rotavap témája. Mivel ezek drágák, el lehetne-e párologtatni az éterréteget/oldószert normál nyomáson?

Vagy úgy, mint az LSD esetében, ahol a terméket csökkentett nyomáson kell elpárologtatni, mivel annyira instabil?

 

[btcboss2022]

Bármilyen lehetőség a mikrohullámú sütő helyettesítésére a normál fűtés nyilvánvalóan változó hőmérséklet és idő?

 

[btcboss2022]

@G.Patton?Köszönöm

 

[btcboss2022]

@G.Patton Nem lesz elég az L-PAC standard reduktív aminációjával?
Etanol + metilamin (40% vízben) + L-PAC és 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni, hogy az imin képződhessen.
Az elegyet 0 C körüli hőmérsékletre hűtöttük és NaBH4 segítségével redukáltuk.
Az elegyet ezután bázikusan extraháltuk és DCM-mel extraháltuk.
Vízmentes nátrium-szulfátra szárítottuk, fiszterizáltuk és bepároltuk.

 

[OrgUnikum]

Az l-PAC nagyon érzékeny a bázisokra, ezek hatására racemizálódik, ami kár lenne. Savas vagy semleges körülmények között tanácsos, NaBH4 esetén könnyen előállítható származékokat használhatunk, mint például STAB (NaBH4-ból toluolban 3 ekvivalens GAA hozzáadásával) vagy cink-borohidrid (vízmentes ZnCl2-ből és NaBH4-ből) vagy másokat. Semmilyen hevítés nem szükséges, és a vízzel sincs gond, csak adjunk az l-PAC-hoz toluolban lévő metilamin-acetátot, adjunk hozzá 0,01 moláris tosinsav-dihidrátot, és hagyjuk egy napig állni rt-nél, ez stabil imint képez, amelyet aztán a STAB redukál. Kiváló hozam. Kerüli a teljesen lúgos körülményeket. Az egyetlen hátránya a szükséges GAA mennyisége - 4 ekvivalens.

 

[Consider]

Kérem, én megpróbáltam ezt a módszert van rotációs elpárologtató követte az összes eljárást, kérem, szükségem van valakire, hogy megtanítsa nekem ezt az eljárást megfelelően, vagy bármely más módszert a szintézis efedrin Hcl. Kérem, nagyon szükségem van a csoport barátainak segítségére.

 

[Consider]

Kérem, nem tisztítottam szilikagél hálós kromatográfiával, kérem, hogyan csinálom, gondolom, ez befolyásolhatta a termékemet, kérem, vezessenek engem barátok itt

 

[Badmoney42]

Hé tesó, rájöttél már?

 

[Consider]

Kedves sok próbálkozásomban nem tudtam szintetizálni az efedrint

 

[rampage]

Van valakinek receptje az l-pac készítéséhez?

 

[Throw-off]

Van egy tanulmány az ausztrál egyetemről, ahol élesztőt és benzaldehidet használtak egy órán keresztül forró vízfürdőben, hogy 30%-os hozamot érjenek el, ha jól emlékszem.... Megtalálható a sciencedirect weboldalon.

 

[OrgUnikum]

Az l-PAC problémája az, hogy gyorsan racemizálódik d/l-PAC-ra, ami nem a kívánt l- efedrin, hanem d/l- efedrin keletkezik, ami következésképpen a P2P-ből előállított racém Meth-hez vezet.
Mi d-Meth-et vagy legalábbis túlnyomórészt d-Meth-et akarunk.
Az l-PAC racemizálódását két tényező mozgatja: Először is a lúgos környezet, mondjuk bármilyen bázis jelenléte és az átmeneti fémionok, mondjuk a vas stb. sói, amelyek még ha elenyésző mennyiségben is jelen vannak, mivel katalitikusan hatnak.

Sok redukciós rendszer lúgos, mint például a NaBH4, így világos, hogy mi fog történni. Ezért az l-PAC megfelelő tárolása és kezelése, valamint az oxálsav és/vagy ónsav vagy EDDA hozzáadása mellett, hogy gondoskodjunk a fémsókról, savas redukciós rendszert választunk, vagy olyat, amely legalább enyhén savas körülmények között működik. Én a STAB-ot javasolnám, ami a NaBH4 savas származéka, és különösen jól működik reduktív aminációkban. A metilamint ezután acetátként, mondjuk a metilamin ecetsavas sójaként használjuk, és az egészet együtt, egy edényben, egy menetben imin képződés / imin redukció, amit reduktív aminálásnak nevezünk.
A NaBH4-ból és a GAA-ból történő STAB előállítására vonatkozó információk a neten mindenütt megtalálhatóak, és a felhasználás módjáról is. A hozamok kiválóak.
A cink-borohidrid egy másik könnyen előállítható lehetőség, ha van vízmentes ZnCl2.
Az Al/Hg is lehetséges, de THF-ben vagy dietiléterben kell elkészíteni.
De egy natív savas rendszer, mint a STAB vagy a Cink-Boro a legjobb.

Az l-PAC előállítása benzaldehidből bioszintézissel nem feltétlenül nehéz, de a nagy mennyiségek kezelése inkább technikai kihívás. És mindenekelőtt meg kell találni a célra alkalmas élesztőtörzset. Ha ez megvan, akkor a végén már csak az l-PAC extrakciója okoz gondot, ehhez elengedhetetlen a folyamatos extrakciós rendszer, és az éter a megfelelő oldószer.

Sok sikert!

 

[yuiopjkl]

Olvastam egy bejegyzést valakitől, aki l-ephedrint szintetizált az l-PAC metilformamiddal való visszaforgatásával, és a hozam 20 g l-PAC-ból kb. 21 g l-ephedrin volt.

Nem vagyok benne biztos, hogy ez a módszer működni fog vagy sem.

 

[OrgUnikum]

Nincs ok arra, hogy a Leuckart-reakció ne működne efedrin előállítására az l-PAC-ból, a savas környezet itt biztosan nagy-nagy előny. Természetesen ez a Leuckart és az eredmények széles körben változnak, a legtöbb ismerősöm nem kapott olyan eredményeket, amelyekkel elégedett volt. De szinte mindegyikük amfetamint akart készíteni, és ez minden, csak nem robosztus, az efedrin vagy a metamfetamin sokkal robosztusabb és jó hozamokat lehet jól lehetséges.
Ideális esetben az l-PAC-ot közvetlenül az extrakció után N-benzil-metilaminnal reagáltatnánk, hogy sztereokémiailag stabil imint kapjunk, és egy dupla hidrogénezést/debenzációt végeznénk Pd/C-vel, hogy l-ephedrint kapjunk, így elkerülve minden racemizációs problémát, ami az extrakció után felmerülhet.

 

[lalalander]

Üdvözlöm, tud valamilyen módszert javasolni?

 

[OrgUnikum]

Pontosan mihez?

 

[lalalander]

Az L-PAC szintéziséhez. És aztán az efedrin.

 

[rampage]

Engem az l-pac előállításának módszere is érdekel.

 

[handle]

Az L-fenilacetilkarbinol, amit használt, honnan származik?
Van valami új információja a bioátalakítás módszeréről? azaz mennyiségek, időzítés, levegőztetés, folyamatos vagy szakaszos?
Kicsit elakadtam a 4-5-ös RQ elérésében?
Bármilyen segítség nagyszerű lenne.