Введение
2C (2C-x) - это общее название семейства психоделических фенэтиламинов, содержащих метокси-группы во 2 и 5 положениях бензольного кольца. Большинство из этих соединений также имеют липофильные заместители в 4-м положении, что обычно приводит к образованию более мощных, метаболически стабильных и более длительно действующих соединений. Большинство известных на сегодняшний день соединений 2C были впервые синтезированы Александром Шульгиным в 1970-1980-х годах и опубликованы в его книге PiHKAL (Phenethylamines I Have Known And Loved). Шульгин также придумал термин 2C, который является акронимом для обозначения двух атомов углерода между бензольным кольцом и аминогруппой. В этой теме вы можете найти наиболее популярные синтезы 2C-членов, такие как 2C-E, 2C-D, 2C-B, 2C-I, 2C-F, 2C-P, 2C-T-2, 2C-T-7.
Процедуры
Синтез 2C-E (6)Суспензию 140 г безводного AlCl3 в 400 мл CH2Cl2 обработали 100 г ацетилхлорида. Эту суспензию добавили к энергично перемешиваемому раствору 110 г п-диметоксибензола (1) в 300 мл CH2Cl2. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды еще 40 мин, затем все вылили в 1 л воды и разделили фазы. Водную фазу экстрагировали 2 x 100 мл CH2Cl2 и объединенные органические фазы промыли 3 x 150 мл 5 % NaOH. После объединения и подкисления эти фазы экстрагировали 3 x 75 мл CH2Cl2 и экстракты один раз промыли насыщенным NaHCO3. Удаление растворителя под вакуумом дало 28,3 г 2-гидрокси-5-метоксиацето-фенона в виде желтых кристаллов, которые при перекристаллизации из 2 объемов кипящего MeOH и сушке на воздухе дали 21,3 г продукта с температурой 49-49,5 °C. Фракция CH2Cl2 из промывки основания, описанная выше, была очищена от растворителя на роторном испарителе с получением остаточного масла, которое при перегонке при 147-150 °C на водяном насосе дало 111,6 г 2,5-диметоксиацетофенона (2) в виде почти белого масла.
В круглодонную колбу, снабженную рефлюкс-конденсатором, отводным адаптером, погружным термометром и магнитной мешалкой, поместили 100 г 2,5-диметоксиацетофенона (2), 71 г 85 %-ных гранул KOH, 500 мл триэтиленгликоля (ТЭГ) и 125 мл 65 %-ного гидразина. Смесь доводили до кипения, нагревая с помощью электрической мантии, и удаляли дистиллят, позволяя температуре содержимого кастрюли непрерывно повышаться. Когда температура кастрюли достигла 210 °C, был установлен рефлюкс и поддерживался еще 3 ч. После охлаждения реакционную смесь и дистиллят объединили, вылили в 3 л воды и экстрагировали 3 х 100 мл гексана. После промывки объединенных экстрактов водой растворитель удалили, получив 22,0 г жидкости бледно-соломенного цвета, не содержащей гидрокси- и карбонильных групп по данным ИК-спектроскопии. Ее перегнали при 120-140 °C на водяном насосе, получив 2,5-диметокси-1-этилбензол в виде белого жидкого продукта. Подкисление отработанной водной фазы концентрированной HCl дало тяжелое черное масло, которое экстрагировали 3 x 100 мл CH2Cl2. Удаление растворителя на роторном испарителе дало 78 г черного остатка, который перегоняли при 90-105 °C при 0,5 мм рт. ст. с получением 67,4 г оранжево-янтарного масла, которое в основном представляло собой 2-этил-4-метоксифенол (3). Этот материал можно было использовать в качестве исходного материала для получения этокси-гомологов. Однако реметилирование (с помощью CH3I и KOH в метаноле) дало дополнительно около 28 г 2,5-диметоксиэтилбензола.
Раствор 8,16 г 2,5-диметокси-1-этилбензола (3) в 30 мл CH2Cl2 был охлажден до 0 °C при хорошем перемешивании в инертной атмосфере He (или азота N2). Затем добавили 11,7 мл безводного хлорида станнина, а затем 3,95 мл дихлорметилметилового эфира по каплям в течение 0,5 ч. Перемешиваемой реакционной смеси дали подняться до комнатной температуры, затем выдержали на паровой бане в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в 1 л воды, экстрагировали 3 х 75 мл CH2Cl2 и объединенные экстракты промыли разбавленной HCl. Органическая фаза была удалена в вакууме с получением 10,8 г темного вязкого масла. Его перегоняли при 90-110 °C при 0,2 мм рт. ст. с получением бесцветного масла, которое при охлаждении превращалось в белые кристаллы. Выход 2,5-диметокси-4-этилбензальдегида (4) составил 5,9 г вещества, имеющего температуру 46-47 °C. После очистки через бисульфитный комплекс mp увеличилась до 47-48 °C. Использование синтеза альдегидов по методу Вильсмайера (с POCl3 и N-метилформанилидом) дало совершенно непредсказуемые результаты. Производное малононитрила (из 0,3 г этого альдегида и 0,3 г малононитрила в 5 мл EtOH и капле триэтиламина) образовало красные кристаллы, которые при перекристаллизации из толуола имели mp 123-124 °C.
Раствор 21,0 г неперекристаллизованного 2,5-диметокси-4-этилбензальдегида (4) в 75 г нитрометана обрабатывали 4 г безводного ацетата аммония и нагревали на паровой бане около 2 ч. За ходом реакции лучше всего следить с помощью TLC анализа сырой реакционной смеси на пластинках силикагеля с CH2Cl2 в качестве развивающего растворителя. Избыток растворителя/реагента удаляли под вакуумом, получая гранулированное оранжевое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из семи объемов кипящего MeOH. После охлаждения в ледяной воде в течение 1 ч желтый кристаллический продукт был отделен фильтрацией, промыт холодным MeOH и высушен на воздухе с получением 13,4 г 2,5-диметокси-4-этил-бета-нитростирола (5). Температура 96-98 °C, которая повысилась до 99-100 °C после второй перекристаллизации из MeOH.
120 мл 1,0 М раствора LAH в THF (120 мл 1,0 М) перенесли в трехгорлую колбу объемом 500 мл в инертной атмосфере при хорошем магнитном перемешивании. Этот раствор охладили до °C с помощью внешней водяной бани со льдом, затем добавили 3,0 мл 100 % H2SO4 в течение 0,5 ч. После этого добавили 5,85 г 2,5-диметокси-4-этил-бета-нитростирола (5) в 40 мл теплого THF. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, довели до комнатной температуры, нагревали на паровой бане в течение 0,5 ч, а затем вернули к комнатной температуре. Добавление IPA по каплям уничтожило избыток гидрида, и около 4,5 мл 5 % NaOH дали белый творог в основной органической среде. Эту смесь отфильтровали, промыли THF и выпарили фильтрат, получив 2,8 г почти белого масла. Кек ресуспендировали в THF, довели до основного состояния с помощью дополнительных 15 мл 5 % NaOH, снова отфильтровали и удалили фильтрат, получив еще 2,8 г сырого продукта. Эти остатки объединили и перегнали при 90-100 °C при 0,25 мм рт. ст. с получением бесцветного масла. Его растворили в 30 мл IPA, нейтрализовали концентрированной HCl и разбавили 50 мл безводного Et2O, получив после спонтанной кристаллизации, фильтрации, промывки Et2O и сушки на воздухе 3,87 г 2,5-диметокси-4-этилфенетиламина гидрохлорида (2C-E) (6) в виде великолепных белых кристаллов.
Аналогичный выход можно получить при восстановлении нитростирола в суспензии LAH в THF, без использования H2SO4. К 11,3 г LAH в 300 мл сухого THF по каплям добавляли раствор 13,4 г 2,5-диметокси-4-этил-бета-нитростирола (5) в 75 мл THF в течение 2 ч. Смесь выдерживали при рефлюксе еще 8 ч, после чего осторожно добавили 11 мл H2O, затем 11 мл 15 % NaOH и, наконец, еще 33 мл H2O. Эту массу отфильтровали, промыли THF, и объединенные фильтраты и промывки выпарили до остатка в вакууме. Примерно 15 мл остатка растворили в 300 мл CH2Cl2 и обработали 200 мл H2O, содержащей 20 мл концентрированной HCl. При встряхивании смеси выпала масса гидрохлоридной соли, которая была разбавлена дополнительным количеством H2O. Органическую фазу экстрагировали разбавленной HCl и объединили водные фазы. После того как эта фаза стала основной с помощью 25 % NaOH, ее снова экстрагировали 3 х 75 мл CH2Cl2 и после удаления растворителя получили 12,6 г бесцветного масла. Его растворили в 75 мл IPA и нейтрализовали концентрированной HCl. Образовавшуюся затвердевшую массу разрыхлили еще 50 мл IPA, а затем отфильтровали. После промывки Et2O и сушки на воздухе было получено 7,7 г 2,5-диметокси-4-этилфенетиламина гидрохлорида (2C-E) (6) в виде блестящих белых кристаллов.
Синтез 2C-D (6)
В 1 л H2O, перемешиваемой магнитом, добавили последовательно 62 г толугидрохинона (1), 160 мл 25% NaOH и 126 г диметилсульфата (DMS). Примерно через 2 ч реакционная смесь перестала быть основной, и было добавлено еще 40 мл 25% NaOH. Даже при перемешивании в течение еще нескольких дней реакционная смесь оставалась основной. Ее гасили в 2,5 л H2O, экстрагировали 3 x 100 мл CH2Cl2 и объединили экстракты, очистив их от растворителя в вакууме. Оставшиеся 56,4 г янтарного масла перегоняли при 70 °C при давлении 0,5 мм/рт. ст. с получением 49,0 г 2,5-диметокситолуола в виде белой жидкости. Водный остаток при подкислении дал фенольную фракцию, которая перегонялась при 75-100 °C при 0,4 мм рт. ст. с получением 5,8 г бледно-желтого дистиллята, который частично кристаллизовался. Эти твердые вещества (с температурой 54-62 °C) были удалены фильтрованием и дали 3,1 г твердого вещества, которое было перекристаллизовано из 50 мл гексана, содержащего 5 мл толуола. Это дало 2,53 г белого кристаллического продукта с mp 66-68 °C. Вторая перекристаллизация (из гексана) повысила эту температуру до 71-72 °C. Литературное значение, указанное для м.п. 2-метил-4-метоксифенола (2), составляет 70-71 °C. Литературное значение, приведенное для м.п. изомерного 3-метил-4-метоксифенола, составляет 44-46 °C.
Смесь 34,5 г POCl3 и 31,1 г N-метилформанилида (3) нагревали на паровой бане в течение 10 мин, затем добавили 30,4 г 2,5-диметокситолуола (2). Нагревание продолжалось в течение 2,5 ч, и вязкая, черная, уродливая масса была вылита в 600 мл теплой H2O и перемешана в течение ночи. Полученный в результате резиновый продукт в виде кроличьей кашицы удалили фильтрованием и отсосали как можно больше H2O. 37,2 г влажного продукта экстрагировали на паровой бане 4 порциями по 100 мл кипящего гексана, что после декантации и охлаждения дало в общей сложности 15,3 г желтого кристаллического продукта. Перекристаллизация из 150 мл кипящего гексана дала бледно-желтые кристаллы, которые после высушивания на воздухе до постоянного веса представляли собой 8,7 г 2,5-диметокси-4-метилбензальдегида (4) с температурой 83-84 °C. Синтез альдегида по Гаттерману дал лучший выход (60 % от теории), но потребовал использования цианистого водорода. Производное малононитрила, полученное из 5,7 г альдегида и 2,3 г малононитрила в абсолютном EtOH, обработанном каплей триэтиламина, представляло собой оранжевый кристаллический продукт. Образец , перекристаллизованный из EtOH, дал температуру 138,5-139 °C.
Раствор 8,65 г 2,5-диметокси-4-метилбензальдегида (4) в 30 г нитрометана обрабатывали 1,1 г безводного ацетата аммония и нагревали на паровой бане в течение 50 мин. Отгонка избытка нитрометана в вакууме дала оранжевые кристаллы массой 12,2 г. Они были перекристаллизованы из 100 мл IPA с получением желтых кристаллов 2,5-диметокси-4-метил-бета-нитростирола массой 7,70 г. Тпл 117-118 °C, которая была увеличена до 118-119 °C при перекристаллизации из бензола/гептана 1:2.
К хорошо перемешиваемой суспензии 7,0 г LAH в 300 мл теплого THF в инертной атмосфере добавили 7,7 г 2,5-диметокси-4-метил-бета-нитростирола (5) в 35 мл THF в течение 0,5 ч. Эту реакционную смесь выдерживали при рефлюксе в течение 24 ч, охладили до комнатной температуры и избыток гидрида удалили 25 мл IPA. Затем добавили 7 мл 15% NaOH, а затем 21 мл H2O. Гранулированная серая масса была отфильтрована, а фильтровальная лепешка промыта 2 x 50 мл THF. Объединенный фильтрат и промывки были очищены от летучих веществ под вакуумом с получением остатка массой 7,7 г, который был перегнан при 90-115 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 4,90 г прозрачного белого масла, которое кристаллизовалось в приемнике. Его растворили в 25 мл IPA и нейтрализовали концентрированной HCl, в результате чего сразу же образовались кристаллы соли. Их диспергировали в 80 мл безводного Et2O, отфильтровали и промыли Et2O, получив после сушки на воздухе до постоянного веса 4,9 г пушистых белых кристаллов 2,5-диметокси-4-метилфенэтиламина гидрохлорида (2C-D) (6).
Температура м.п. составляла 213-214 °C, которая не улучшалась при перекристаллизации из смеси CH3CN/IPA или из EtOH. Соль гидробромида имела mp 183-184 °C. Ацетамид, полученный из свободного основания в пиридине, обработанном уксусным ангидридом, представлял собой белое кристаллическое твердое вещество, которое при перекристаллизации из водного MeOH имело mp 116-117 °C.
Синтез 2C-B (4)
К раствору 100 г 2,5-диметоксибензальдегида (1) в 220 г нитрометана добавили 10 г безводного ацетата аммония и нагревали на паровой бане в течение 2,5 ч при периодическом перемешивании. Темно-красная реакционная смесь была очищена от избытка нитрометана под вакуумом, и остаток самопроизвольно выкристаллизовался. Этот неочищенный нитростирол был очищен путем измельчения под IPA, фильтрования и сушки на воздухе с получением 85 г 2,5-диметокси-бета-нитростирола (2) в виде желто-оранжевого продукта достаточной чистоты для следующего этапа. Дальнейшая очистка может быть достигнута путем перекристаллизации из кипящего IPA.
2,5-диметокси-бета-нитростирол (2)
В круглодонную колбу объемом 2 л, оснащенную магнитной мешалкой и помещенную в инертную атмосферу, добавили 750 мл безводного THF, содержащего 30 г LAH. Затем в раствор THF добавили 60 г 2,5-диметокси-бета-нитростирола (2). Конечный раствор был грязного желто-коричневого цвета, и его выдерживали при температуре рефлюкса в течение 24 ч. После охлаждения избыток гидрида был уничтожен капельным добавлением IPA. Затем добавили 30 мл 15% NaOH, чтобы превратить неорганические твердые вещества в фильтруемую массу. Реакционную смесь отфильтровали, а фильтровальную лепешку промыли сначала в THF, а затем в MeOH. Объединенные маточные растворы и промывки освобождали от растворителя под вакуумом, а остаток суспендировали в 1,5 л H2O. Его подкисляли HCl, промывали 3 х 100 мл CH2Cl2, сильно осветляли 25 %-ным NaOH и повторно экстрагировали 4 х 100 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты очистили от растворителя в вакууме, получив 26 г маслянистого остатка, который перегнали при 120-130 °C при 0,5 мм рт. ст. с получением 21 г белого масла, 2,5-диметоксифенэтиламина (2C-H) (3) , который очень быстро поглощает диоксид углерода из воздуха.
К хорошо перемешанному раствору 24,8 г 2,5-диметоксифенэтиламина (3) в 40 мл ледяной уксусной кислоты добавили 22 г элементарного брома, растворенного в 40 мл уксусной кислоты. Через несколько минут произошло образование твердого вещества с одновременным выделением значительного количества тепла. Реакционной смеси дали вернуться к комнатной температуре, отфильтровали, а твердые частицы промыли холодной уксусной кислотой. Это была гидробромидная соль. Существует множество сложных солевых форм, как полиморфов, так и гидратов, которые могут сделать выделение и характеристику 2C-B коварным. Самый счастливый путь - это образование нерастворимой гидрохлоридной соли с помощью свободного основания. Всю массу смоченной уксусной кислотой соли растворили в теплой H2O, довели до pH 11 с помощью 25 % NaOH и экстрагировали 3 x 100 мл CH2Cl2. Удаление растворителя дало 33,7 г остатка, который перегоняли при 115-130 °C при 0,4 мм рт. ст. Белое масло, 27,6 г, растворили в 50 мл H2O, содержащей 7,0 г уксусной кислоты. Этот прозрачный раствор энергично перемешивали и обработали 20 мл концентрированной HCl. Сразу же образовалась безводная соль 2,5-диметокси-4-бромфенэтиламина гидрохлорида (2C-B) (4). Эта масса кристаллов была удалена фильтрованием (ее можно значительно разрыхлить добавлением еще 60 мл H2O), промыта небольшим количеством H2O, а затем несколькими порциями Et2O по 50 мл. После полного высушивания на воздухе было получено 31,05 г мелких белых игл с температурой 237-239 °C с разложением.
Если при добавлении конечной концентрированной HCl присутствует слишком много H2O, получается гидратированная форма 2C-B. Гидробромидная соль плавится при 214,5-215 °C. Сообщалось, что ацетатная соль имеет м.п. 208-209 °C.
Синтез 2C-I (4)
Смесь 7,4 г фталевого ангидрида и 9,05 г 2,5-диметоксифенэтиламина (1) (см. рецепт синтеза 2C-B ) нагревали на открытом пламени. Образовалась единая прозрачная фаза с потерей H2O. После того как горячий расплав оставался спокойным в течение нескольких мгновений, его вылили в кристаллизационную посуду, получив 14,8 г сырого твердого продукта. Его перекристаллизовали из 20 мл CH3CN, следя за тем, чтобы растворение было эндотермическим, а кристаллизация - экзотермической. Оба перехода должны быть выполнены без спешки. После фильтрации твердое вещество промывали 2 x 20 мл гексана и сушили на воздухе до постоянного веса. Выход 12,93 г N-(2-(2,5-диметоксифенил)этил)фталимида (2) был получен в виде электростатических желтых кристаллов с mp 109-111 °C. Образец, перекристаллизованный из IPA, был белым, с mp 110-111 °C.
К раствору 12,9 г N-(2-(2,5-диметоксифенил)этил)фталимида (2) в 130 мл теплой (35 °C) уксусной кислоты, который энергично перемешивали, добавили раствор 10 г монохлорида йода в 40 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре около 30 °C. Реакционную смесь вылили в 1500 мл H2O и экстрагировали 4 x 75 мл CH2Cl2. Экстракты объединили, промыли один раз 150 мл H2O, содержащей 2,0 г дитионита натрия, и удалили растворитель под вакуумом, получив 16,2 г N-(2-(2,5-диметокси-4-йодофенил)этил)фталимида (3) в виде желто-янтарного твердого вещества с м.п. 133-141 °C. Эта температура была улучшена перекристаллизацией из 75 мл CH3CN, в результате чего было получено 12,2 г бледно-желтого твердого вещества с температурой 149-151 °C. Небольшой образец из большого количества IPA дает белый продукт, плавящийся при 155,5-157 °C.
Раствор 12,2 г N-(2-(2,5-диметокси-4-йодфенил)этил)фталимида (3) в 150 мл горячего IPA обрабатывали 6,0 мл гидразин-гидрата, и прозрачный раствор нагревали на паровой бане. Через несколько минут образовалось белое творожистое твердое вещество (1,4-дигидроксифтализин). Нагревание продолжалось еще несколько часов, реакционная смесь охлаждалась, а твердое вещество удалялось фильтрованием. Их промыли 2 x 10 мл EtOH, а объединенный фильтрат и промывки очистили от растворителя под вакуумом, получив остаток, который при обработке водной соляной кислотой дал 3,43 г объемных белых кристаллов.
После перекристаллизации из 2 весовых частей H2O, фильтрования, промывки сначала IPA, а затем Et2O и сушки на воздухе было получено 2,16 г 2,5-диметокси-4-йодфенэтиламина гидрохлорида (2C-I) (4) в виде белого микрокристаллического твердого вещества с температурой 246-247 °C.
Неочищенный и перекристаллизованный 2,5-диметокси-4-йодфенэтиламина гидрохлорид(2C-I) (4)
синтез 2C-F (5)
Раствор 76,6 г 2,5-диметоксианилина (1) в 210 мл H2O, содержащий 205 мл фтороборной кислоты, охлаждали до 0 °C с помощью внешней ледяной бани. Затем медленно добавили раствор 35 г нитрита натрия в 70 мл H2O. После дополнительного перемешивания в течение 0,5 ч осажденные твердые вещества были удалены фильтрованием, промыты сначала холодной H2O, затем MeOH и, наконец, Et2O. Сушка на воздухе дала около 100 г фторборатной соли анилина в виде темного фиолетово-коричневого твердого вещества. Эту соль пиролизовали с осторожностью, используя пламя, уделяя необходимое внимание как опасности взрыва, так и выделению очень едкого трифторида бора. Жидкость, скопившаяся в приемнике, была перегнана при температуре около 120 °C при давлении 20 мм рт. ст. и затем промыта разбавленным NaOH для удаления растворенного трифторида бора. Продукт, 2,5-диметоксифторбензол (2), представлял собой жидкое масло соломенного цвета массой 7,0 г.
К энергично перемешиваемому раствору 40,7 г 2,5-диметоксифторбензола (2) в 215 мл CH2Cl2, охлаждаемому на внешней ледяной бане, добавили 135 г безводного хлорида станнина. Затем по каплям добавили 26 г дихлорметилметилового эфира при скорости, исключающей чрезмерное нагревание. Реакционной смеси дали дойти до комнатной температуры в течение 0,5 ч, а затем охладили, высыпав в 500 г колотого льда, содержащего 75 мл концентрированной HCl. Эту смесь перемешивали еще 1,5 ч. Отделенный органический слой промывали 2 х 100 мл разбавленной HCl, затем разбавленным NaOH, затем H2O и, наконец, насыщенным рассолом. Удаление растворителя под вакуумом дало твердый остаток, который был перекристаллизован из водного EtOH с получением 41,8 г 2,5-диметокси-4-фторбензальдегида (3) с м.п. 99-100 °C.
Раствор 2,5 г 2,5-диметокси-4-фторбензальдегида (3) в 15 мл уксусной кислоты, содержащий 1 г нитрометана, обрабатывали 0,2 г безводного ацетата аммония и нагревали на паровой бане в течение 4 ч. После охлаждения и разумного добавления H2O кристаллы отделились, и при хорошем перемешивании добавляли еще H2O до появления первых признаков выделения масла. Твердое вещество удалили фильтрованием и перекристаллизовали из ацетона, получив 2,0 г 2,5-диметокси-4-фтор-бета-нитростирола (4) с температурой 159-162 °C.
К суспензии 2,0 г LAH в 200 мл холодной безводной Et2O в инертной атмосфере добавили раствор 2,0 г 2,5-диметокси-4-фтор-бета-нитростирола (4) в THF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кратковременно нагрели до рефлюкса. После охлаждения избыток гидрида уничтожали осторожным добавлением H2O, а когда реакция окончательно затихла, добавили 2 мл 15 % NaOH, а затем еще 6 мл H2O. Основные нерастворимые вещества были удалены фильтрованием и промыты THF. Объединенный фильтрат и промывки очищали от растворителя, получая остаточное масло, которое поглощали в 10 мл IPA, нейтрализовали концентрированной HCl и образовавшееся твердое вещество разбавляли безводным Et2O.
Белый кристаллический 2,5-диметокси-4-фторфенэтиламин гидрохлорид (5) (2C-F) был перекристаллизован из IPA с получением высушенного на воздухе продукта массой 0,5 г с т.пл. 182-185 °C.
Синтез 2C-P
К перемешиваемому раствору 138 г п-диметоксибензола (1) в 400 мл CH2Cl2 добавили суспензию 172 г безводного AlCl3 в 500 мл CH2Cl2, содержащую 92,5 г пропионилхлорида. После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь вылили в 2 л H2O со льдом. Фазы были разделены, и водная фракция была экстрагирована 2 x 100 мл CH2Cl2. Органическую фазу и экстракты объединили, промыли один раз H2O, а затем 2 раза по 100 мл 5 % NaOH. Растворитель из органической фазы удалили под вакуумом, получив глубоко окрашенный остаток. Его перегоняли при 150-165 °C при 20 мм рт. ст. с получением 170 г 2,5-диметоксипропиофенона в виде масла бледно-янтарного цвета. Подкисление экстракта гидроксидом натрия, экстракция CH2Cl2 и выпаривание растворителя дали 3 г масла, которое медленно кристаллизовалось. Эти твердые вещества при перекристаллизации из MeOH дали 1,0 г 2-гидрокси-5-метоксипропиофенона с м.п. 47-48 °C. Та же реакция Фриделя-Крафтса, проведенная в том же масштабе в CS2, а не в CH2Cl2, потребовала пониженной температуры (5 °C) и периода реакции 24 ч. Эта вариация растворителя, с тем же процессом и выделением, дала 76 г 2,5-диметоксипропиофенона (2) в виде бледно-янтарного масла, кипящего при 130-137 °C при 4 мм рт. ст.
150 г мохового цинка были амальгамированы путем обработки раствором 15 г хлорида ртути в 1 л H2O. После перемешивания в течение 0,5 ч фазу H2O удаляли декантацией, а цинк добавляли в трехгорлую колбу объемом 1 л. К нему добавили 20 мл H2O и 20 мл концентрированной HCl, затем 20 г 2,5-ди-метоксипропиофенона (2), растворенного в 50 мл EtOH. Эту смесь выдерживали при температуре рефлюкс с помощью нагревательной мантии в течение ночи, периодически добавляя HCl для поддержания кислотных условий. После охлаждения до комнатной температуры остаточные твердые вещества удаляли фильтрованием, а фильтрат экстрагировали один раз 100 мл CH2Cl2 (это была верхняя фаза). Затем добавляли достаточное количество H2O для экстракции еще 2 x 100 мл CH2Cl2, при этом органический растворитель представлял собой нижнюю фазу. Объединенные органические экстракты дважды промывали 5 %-ным NaOH, затем один раз разбавленной кислотой. Удаление растворителя под вакуумом дало 18 г темно-коричневого масла, которое было перегнано на водяном насосе с получением 7,2 г 2,5-диметоксипропилбензола (3) в виде светло-желтого масла, кипящего при 90-130 °C.
Смесь 22 г 2,5-диметоксипропилбензола (3), 23 г POCl3 и 22 г N-метилформанилида нагревали на паровой бане в течение 1,5 ч. Горячую темную реакционную массу вылили в 1 л H2O, что позволило выделить 2,5-диметокси-4-н-пропилбензальдегид (4) в виде прозрачного желтого масла массой 14 г. Хотя гомологичные 4-этил- и 4-бутилбензальдегиды представляли собой чистые кристаллические твердые вещества, этот пропильный гомолог оставался маслом. Газохроматографический анализ показал, что его чистота составляет около 90 %, и он был использован как полученный на стадии нитростирола с нитрометаном (здесь) или нитроэтаном (под DOPR).
К раствору 13 г 2,5-диметокси-4-н-пропилбензальдегида (4) в 100 мл нитрометана добавили 1,3 г безводного ацетата аммония и смесь выдерживали под рефлюксом в течение 1 ч. Удаление растворителя/реактива под вакуумом дало спонтанно кристаллизующуюся массу оранжевого твердого вещества, которое было удалено с помощью небольшого количества MeOH. После фильтрации и сушки на воздухе было получено 7,5 г 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилстирола (5) с темп. пл. 118-122 °C. Перекристаллизация из CH3CN дала аналитический образец с mp 123-124 °C.
В круглодонную колбу объемом 1 л с магнитной мешалкой в инертной атмосфере добавили 120 мл 1 M LAH в тетрагидрофуране. Этот перемешиваемый раствор охлаждали на внешней ледяной бане и по каплям добавляли 3,2 мл 100 %-ной H2SO4, полученной добавлением 13,5 г 20 %-ной плавленой H2SO4 к 15,0 г обычной 96 %-ной концентрированной H2SO4. По окончании добавления в течение 20 минут несколькими порциями вводили 7,2 г сухого 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилстирола (5) в виде твердого вещества под действием потока He. Реакционной смеси дали дойти до комнатной температуры и перемешивали еще 0,5 ч, затем довели до рефлюкса в течение 10 мин на паровой бане. Избыток гидрида удалили 18 мл IPA, затем добавили достаточное количество 15 % NaOH, который придал оксидам алюминия ярко выраженную основность и фильтруемую текстуру. Неорганические вещества были удалены фильтрованием, а фильтровальная лепешка промыта дополнительным количеством THF. Объединенный фильтрат и промывки были очищены от растворителя, что дало несколько г бледно-желтого масла, которое было суспендировано в большом количестве разбавленной H2SO4. Водную фазу отфильтровали от нерастворимых частиц, промыли небольшим количеством CH2Cl2 и довели до основного состояния с помощью водного NaOH. Ее экстрагировали 3 x 40 мл CH2Cl2 и после удаления растворителя в вакууме отгоняли 2 г остаточного белесого масла. Фракция, которая перегонялась при 100-110 °C при 0,3 мм рт. ст., была водно-белой, весила 1,59 г и самопроизвольно кристаллизовалась. Эту фракцию растворили в 7,5 мл теплого IPA и нейтрализовали 0,6 мл концентрированной HCl.
Спонтанные кристаллы 2,5-ди-метокси-4-н-пропилфенэтиламина гидрохлорида (2C-P) (6) суспендировали в 20 мл безводного Et2O, отфильтровали, промыли Et2O и высушили на воздухе. Вес составил 1,65 г, а температура - 207-209 °C с предварительным спеканием при 183 °C.
Синтез 2C-T-2 (7)
К раствору 165 г 1,4-диметоксибензола (1) в 1 л CH2Cl2, в хорошо проветриваемом месте и при хорошем перемешивании, осторожно добавили 300 мл хлорсульфоновой кислоты. При добавлении примерно половины хлорсульфоновой кислоты наблюдалось активное выделение газообразной HCl и образование большого количества твердых частиц. При дальнейшем добавлении они растворились, образовав прозрачный темно-зеленый раствор. К концу добавления снова образовалось некоторое количество твердых частиц. Когда все стабилизировалось, добавили 2 л H2O, по несколько мл за раз, соразмерно интенсивности реакции. Две фазы разделили, и водную фазу экстрагировали 2 х 75 мл CH2Cl2. Исходную органическую фазу и экстракты объединили и удалили растворитель под вакуумом. Остаток весом 162 г представлял собой совершенно чистый 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорид (2), желтое кристаллическое твердое вещество с температурой 115-117 °C. Его не нужно дополнительно очищать для следующего шага, и он, по-видимому, стабилен при хранении. Сульфаниламид, полученный из хлорида этой кислоты и гидроксида аммония, дал белые кристаллы в EtOH, с mp 147,5-148,5 °C.
Следующая реакция также является очень бурной и должна проводиться в хорошо проветриваемом месте. К раствору 400 мл 25% H2SO4 (V/V) в стакане объемом не менее 2 л добавляют 54 г 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь нагревают на паровой бане. На поверхности водного слоя плавали желтые кристаллы хлорида кислоты. Под рукой должно быть 80 г цинковой пыли. Небольшое количество Zn-пыли поместили в одно место на поверхности этого плаща. Периодически помешивая стеклянной палочкой, давали температуре повышаться. Примерно при 60 или 70 °C в месте, куда был помещен цинк, произошла экзотермическая реакция. Добавляли еще дольки цинка, и каждый маленький очаг экзотермической реакции распространялся стеклянной палочкой для перемешивания. Наконец, реакция охватила весь твердый поверхностный слой, при этом произошло плавление хлорида кислоты и явное кипение на поверхности H2O. Остаток 80 г цинковой пыли добавляли так быстро, как только размер реакции co 165 г 1,4-диметоксибензола в 1 л CH2Cl2, в хорошо проветриваемом месте и при хорошем перемешивании, осторожно добавляли 300 мл хлорсульфоновой кислоты. При добавлении примерно половины хлорсульфоновой кислоты наблюдалось активное выделение газообразной HCl и образование большого количества твердых частиц. При дальнейшем добавлении они растворились, образовав прозрачный темно-зеленый раствор. К концу добавления снова образовалось некоторое количество твердых частиц. Когда все стабилизировалось, добавили 2 л H2O, по несколько мл за раз, соразмерно интенсивности реакции. Две фазы были разделены, и водная фаза была экстрагирована 2 х 75 мл CH2Cl2. Исходную органическую фазу и экстракты объединили и удалили растворитель под вакуумом. Остаток весом 162 г представлял собой совершенно чистый 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорид, желтое кристаллическое твердое вещество с температурой 115-117 °C. Его не нужно дополнительно очищать для следующего шага, и он, по-видимому, стабилен при хранении. Сульфаниламид, полученный из хлорида этой кислоты и гидроксида аммония, дал белые кристаллы в EtOH с mp 147,5-148,5 °C.
Следующая реакция также является очень бурной и должна проводиться в хорошо проветриваемом месте. К раствору 400 мл 25 % H2SO4 (V/V) в стакане объемом не менее 2 л добавляют 54 г 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида (2) и смесь нагревают на паровой бане. На поверхности водного слоя плавали желтые кристаллы хлорида кислоты. Под рукой должно быть 80 г цинковой пыли. Небольшое количество Zn-пыли поместили в одно место на поверхности этого плаща. Периодически помешивая стеклянной палочкой, давали температуре повышаться. Примерно при 60 или 70 °C в месте, где позволял циннтайнер, происходила экзотермическая реакция. После того как все стихло, нагревание продолжали в течение 1 ч на паровой бане. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее отфильтровали через бумагу в воронке Бюхнера, а остатки металла промыли 100 мл CH2Cl2. Двухфазный фильтрат отделили, а нижнюю водную фазу экстрагировали 2 х 75 мл CH2Cl2. Добавление 2 л H2O к водной фазе превратило ее в верхнюю фазу экстракции, и ее снова экстрагировали 2 х 75 мл CH2Cl2. Органические экстракты объединили (промывка H2O доставляет больше хлопот, чем того стоит) и удалили растворитель в вакууме. Светло-янтарный остаток (30,0 г) перегоняли при 70-80 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 25,3 г 2,5-диметокситиофенола (3) в виде белого масла. Это вещество, конечно, не обладает центральной активностью, но является ценнейшим прекурсором для всех представителей семейства 2C-T.
Следующая реакция также является очень бурной и должна проводиться в хорошо проветриваемом месте. К раствору 400 мл 25 % H2SO4 (V/V) в стакане объемом не менее 2 л добавляют 54 г 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида (2) и смесь нагревают на паровой бане. На поверхности водного слоя плавали желтые кристаллы хлорида кислоты. Под рукой должно быть 80 г цинковой пыли. Небольшое количество Zn-пыли поместили в одно место на поверхности этого плаща. Периодически помешивая стеклянной палочкой, давали температуре повышаться. Примерно при 60 или 70 °C в месте, где позволял циннтайнер, происходила экзотермическая реакция. После того как все стихло, нагревание продолжали в течение 1 ч на паровой бане. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее отфильтровали через бумагу в воронке Бюхнера, а остатки металла промыли 100 мл CH2Cl2. Двухфазный фильтрат отделили, а нижнюю водную фазу экстрагировали 2 х 75 мл CH2Cl2. Добавление 2 л H2O к водной фазе превратило ее в верхнюю фазу экстракции, и ее снова экстрагировали 2 х 75 мл CH2Cl2. Органические экстракты объединили (промывка H2O доставляет больше хлопот, чем того стоит) и удалили растворитель в вакууме. Светло-янтарный остаток (30,0 г) перегоняли при 70-80 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 25,3 г 2,5-диметокситиофенола (3) в виде белого масла. Это вещество, конечно, не обладает центральной активностью, но является ценнейшим прекурсором для всех представителей семейства 2C-T.
К раствору 3,4 г гранул KOH в 75 мл кипящего EtOH добавили раствор 10,0 г 2,5-диметокситиофенола (3) в 60 мл EtOH, а затем 10,9 г бромистого этила. Реакция была экзотермической, с немедленным выпадением белого твердого вещества. Его нагревали на паровой бане в течение 1,5 ч, добавили к 1 л H2O, подкислили HCl и экстрагировали 3 х 100 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты промыли 100 мл 5 % NaOH и удалили растворитель под вакуумом. Остаток представлял собой 2,5-диметоксифенил-этилсульфид (4) - бледно-янтарное масло массой около 10 г, достаточно чистое для использования в следующей реакции без стадии дистилляции.
Смесь 19,2 POCl3 и 18,0 г N-метилформанилида коротко нагрели на паровой бане. К этому раствору цвета кларет добавили вышеупомянутый 2,5-диметоксифенил-этилсульфид (4), и смесь нагревали еще 20 мин на паровой бане. Затем смесь добавили к 500 мл хорошо перемешиваемой теплой H2O (предварительно нагретой до 55 °C) и продолжали перемешивать в течение 1,5 ч. К этому времени маслянистая фаза полностью затвердела до консистенции, напоминающей коричневый сахар. Твердые частицы были удалены фильтрованием и промыты дополнительной H2O. После отсасывания насухо эти твердые вещества растворили в 50 мл кипящего MeOH, который после охлаждения на ледяной бане дал почти белые кристаллы 2,5-диметокси-4-(этилтио)-бензальдегида (5). После фильтрации, скромной промывки холодным MeOH и сушки на воздухе до постоянного веса было получено 11,0 г продукта с темп. пл. 86-88 °C. Перекристаллизация небольшого образца из MeOH позволила получить аналитический образец с mp 87-88 °C.
К раствору 11,0 г 2,5-диметокси-4-(этилтио)бензальдегида (5) в 100 г нитрометана добавили 0,5 г безводного ацетата аммония и смесь нагревали на паровой бане в течение 80 мин (ход реакции необходимо отслеживать с помощью TLC, чтобы определить момент, когда исходный альдегид был израсходован). Избыток нитрометана удалили под вакуумом, оставив остаток, который спонтанно превратился в оранжево-красные кристаллы. Их соскоблили и получили 12,9 г сырого 2,5-диметокси-4-этилтио-бета-нитростирола (6) с т.пл. 152-154 °C. Образец, перекристаллизованный из толуола, был тыквенного цвета и имел м.п. 148-149 °C. Другой образец, полученный из ацетона, плавился при температуре 149 °C и был светло-оранжевым. Из IPA были получены эффектные флуоресцирующие оранжевые кристаллы с mp 151-152 °C.
Суспензию 12,4 г LAH в 500 мл безводного THF перемешивали при He. К ней добавили 12,4 г 2,5-диметокси-4-этилтио-бета-нитростирола (6) в небольшом количестве THF, и смесь выдерживали под рефлюксом в течение 24 ч. После того как реакционная смесь вернулась к комнатной температуре, избыток гидрида был уничтожен осторожным добавлением 60 мл IPA, затем 20 мл 5% NaOH и, в свою очередь, достаточного количества H2O для получения белого гранулированного характера оксидов. Реакционную смесь отфильтровали, а фильтровальную лепешку промыли сначала в THF, а затем в MeOH. Удаление растворителей из объединенного фильтрата и промывки в вакууме дало 9,5 г желтого масла. Его добавили к 1 л разбавленной HCl и промыли 2 х 100 мл CH2Cl2, который удалил всю окраску. После того как водная фаза стала основной с помощью 25 % NaOH, ее экстрагировали 3 х 100 мл CH2Cl2, экстракты объединили и растворитель удалили под вакуумом, получив 7,3 г бледно-янтарного масла. Перегонка при 120-130 °C при 0,3 мм рт. ст. дала 6,17 г прозрачного белого масла. Его растворили в 80 мл IPA и нейтрализовали концентрированной HCl, получив сразу кристаллы 2,5-диметокси-4-этилтиофенэтиламина гидрохлорида (2C-T-2) (7).
Добавили равный объем безводного Et2O и, после полного измельчения и перемешивания, соль удалили фильтрованием, промыли Et2O и высушили на воздухе до постоянного веса. Полученные белые кристаллы весили 6,2 г.
Синтез 2C-T-7 (5)
К раствору 3,4 г гранул KOH в 50 мл горячего MeOH добавили смесь 6,8 г 2,5-диметокситиофенола (1) (см. рецепт получения 2C-T-2) и 7,4 г н-пропилбромида, растворенного в 20 мл MeOH. Реакция протекала экзотермически, с выделением белого твердого вещества. Его нагревали на паровой бане в течение 0,5 ч, добавили к 800 мл H2O, добавили водный NaOH до основного pH и экстрагировали 3 x 75 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты промыли разбавленным NaOH и удалили растворитель под вакуумом. Остаток - 2,5-диметоксифенил-н-пропилсульфид (2), который был получен в виде бледно-желтого масла весом 8,9 г. Он имел легкий, приятный фруктовый запах и был достаточно чистым для использования в следующей реакции без дистилляции.
Смесь 14,4 г POCl3 и 13,4 г N-метилформанилида нагревали на паровой бане в течение 10 минут. К этому раствору цвета кларет добавили 8,9 г 2,5-диметоксифенил-н-пропилсульфида (2), и смесь нагревали еще 25 мин на паровой бане. Затем смесь добавили к 800 мл хорошо перемешиваемой теплой H2O (предварительно нагретой до 55 °C) и продолжали перемешивать до полного застывания маслянистой фазы (около 15 минут). Полученное коричневое сахароподобное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали дополнительной H2O. После отсасывания в сухом виде их растворяли в равном весе кипящего MeOH, который после охлаждения на ледяной бане давал бледные кристаллы цвета слоновой кости. После фильтрации, скромной промывки холодным MeOH и сушки на воздухе до постоянного веса было получено 8,3 г 2,5-диметокси-4-(н-пропил-тио)бензальдегида (3) с м.п. 73-76 °C. Перекристаллизация из 2,5 объемов MeOH дала белый аналитический образец с mp 76-77 °C.
К раствору 4,0 г 2,5-диметокси-(н-пропилтио)бензальдегида (3) в 20 г нитрометана добавили 0,23 г безводного ацетата аммония и смесь нагревали на паровой бане в течение 1 ч. Прозрачный оранжевый раствор был декантирован от нерастворимого материала и избыток нитрометана удален под вакуумом. Оставшийся оранжево-желтый кристаллический материал был кристаллизован из 70 мл кипящего IPA, который при медленном охлаждении дал осадок 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилтиостирола (4) в виде оранжевых кристаллов. После их удаления путем фильтрации и сушки на воздухе до постоянного веса они весили 3,6 г и имели температуру 120-121 °C.
Раствор LAH (132 мл 1 M раствора в THF) охлаждали в инертной атмосфере до 0 °C с помощью внешней ледяной бани. При хорошем перемешивании по каплям добавили 3,5 мл 100% H2SO4, чтобы минимизировать обугливание. Затем добавили 8,4 г 2,5-диметокси-бета-нитро-4-н-пропилтиостирола (4) в 50 мл безводного THF. Наблюдалась немедленная потеря цвета. После нескольких минут дальнейшего перемешивания температура была доведена до мягкого рефлюкса на паровой бане, затем все было снова охлаждено до 0 °C. Избыток гидрида был уничтожен осторожным добавлением IPA (21 мл) с последующим добавлением достаточного количества 5 % NaOH для придания оксидам белого зернистого характера и для обеспечения основности реакционной смеси (использовано 15 мл). Реакционная смесь была отфильтрована, а фильтровальная лепешка промыта сначала в THF, а затем в IPA. Фильтрат и промывки объединили и очистили от растворителя под вакуумом, получив около 6 г бледно-янтарного масла. Без дополнительной очистки его перегнали при 140-150 °C при 0,25 мм рт. ст. с получением 4,8 г продукта в виде прозрачного белого масла. Его растворили в 25 мл IPA и нейтрализовали концентрированной HCl с образованием мгновенных кристаллов гидрохлоридной соли в спиртовом растворителе. Добавили равный объем безводного Et2O, и после полного измельчения и перемешивания 2,5-диметокси-4-н-пропилтиофенэтиламина гидрохлорид (2C-T-7) (5) был удален фильтрованием, промыт Et2O и высушен на воздухе до постоянного веса. Полученные эффектные белые кристаллы весили 5,2 г.
Last edited:
. 
