Overzicht.
Ketamine is moeilijker te synthetiseren dan de eerder beschouwde PCP-derivaten. Hoewel het momenteel een populaire en veel voorkomende drug op de illegale markt is, wordt het uitsluitend verkregen door omleiding van commerciële bronnen in plaats van synthese. Deze route heeft een totale opbrengst van ~60%, met een moeilijkheidsgraad van 2-3 op 10 en een gevarengraad van 1-2 op 10. De algemene noodzaak om watervrije methylamine in een clandestiene omgeving te produceren in plaats van het te kopen, verhoogt de moeilijkheidsgraad. Het gebruik van propylamine in plaats van methylamine zou deze reactie vereenvoudigen, omdat het kookpunt boven kamertemperatuur ligt in tegenstelling tot methylamine, dat een gas is bij kamertemperatuur.
De synthese begint met de reactie van cyclopentyl Grignard en o-chloorbenzonitril om o-chloorfenylcyclopentylketon te krijgen, gevolgd door alfabromering van het keton en vervolgens reactie met methylamine om een alfahydroxyimine te vormen (1-hydroxycyclopentyl-(o-chloorfenyl)-keton-N-methylimine). Verhitting van deze imine resulteert in Ketamine via een nieuwe alfahydroxyimine-herschikking. De totale opbrengst is ~60%.
Tiletamine wordt gesynthetiseerd door een analoog proces in de industrie, waarbij 2-thiofenylmagnesiumbromide wordt vervangen door de fenylgrignard en ethylamine door methylamine. Twee andere ketamine-analogen zijn gevonden op de zwarte markt: de verbinding waarbij de 2-chloorgroep aan de fenylring ontbreekt en zijn N-ethyl analoog. Beide verbindingen zijn waarschijnlijk krachtiger en langduriger dan ketamine.
De synthese begint met de reactie van cyclopentyl Grignard en o-chloorbenzonitril om o-chloorfenylcyclopentylketon te krijgen, gevolgd door alfabromering van het keton en vervolgens reactie met methylamine om een alfahydroxyimine te vormen (1-hydroxycyclopentyl-(o-chloorfenyl)-keton-N-methylimine). Verhitting van deze imine resulteert in Ketamine via een nieuwe alfahydroxyimine-herschikking. De totale opbrengst is ~60%.
Tiletamine wordt gesynthetiseerd door een analoog proces in de industrie, waarbij 2-thiofenylmagnesiumbromide wordt vervangen door de fenylgrignard en ethylamine door methylamine. Twee andere ketamine-analogen zijn gevonden op de zwarte markt: de verbinding waarbij de 2-chloorgroep aan de fenylring ontbreekt en zijn N-ethyl analoog. Beide verbindingen zijn waarschijnlijk krachtiger en langduriger dan ketamine.
Syntheseprocedure voor ketamine synthese.
Stap 1: (o-chloorfenyl)-cyclopentylketon.119,0 g cyclopentylbromide en 19,4 g magnesium worden gereageerd in ether of THF om een cyclopentyl Grignard-reagens te geven. De beste opbrengst wordt verkregen als het etheroplosmiddel onder vacuüm uit de Grignard wordt gedestilleerd en wordt vervangen door een koolwaterstofoplosmiddel, zoals benzeen. Vervolgens wordt 55,2 g o-chloorbenzonitril toegevoegd aan het reactiemengsel en drie dagen geroerd. De reactie wordt vervolgens gehydrolyseerd door het op een mengsel van gemalen ijs en ammoniumchloride met wat ammoniumhydroxide te gieten. Extractie van het mengsel met organisch oplosmiddel geeft o-chloorfenylcyclopentylketon, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Stap 2: alfa-broom (o-chloorfenyl)-cyclopentylketon.
Aan 21,0 g van het bovengenoemde keton wordt druppelsgewijs bij 0 °C 10,0 g broom in 80 ml tetrachloorkoolstof toegevoegd. Nadat al het Br2 is toegevoegd, vormt zich een oranje suspensie. Deze wordt gewassen met een verdunde waterige oplossing van natriumbisulfiet en ingedampt tot 1-broomcyclopentyl-(o-chloorfenyl)-keton, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Opbrengst is ~66%. Dit broomketon is instabiel en moet onmiddellijk worden gebruikt. Ook pogingen om het bij 0,1 mm Hg te destilleren leiden tot enige ontleding, dus het moet zonder verdere zuivering worden gebruikt.
De brominering kan ook worden uitgevoerd met N-broomosuccinimide met een iets hogere opbrengst (~77%).
Aan 21,0 g van het bovengenoemde keton wordt druppelsgewijs bij 0 °C 10,0 g broom in 80 ml tetrachloorkoolstof toegevoegd. Nadat al het Br2 is toegevoegd, vormt zich een oranje suspensie. Deze wordt gewassen met een verdunde waterige oplossing van natriumbisulfiet en ingedampt tot 1-broomcyclopentyl-(o-chloorfenyl)-keton, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Opbrengst is ~66%. Dit broomketon is instabiel en moet onmiddellijk worden gebruikt. Ook pogingen om het bij 0,1 mm Hg te destilleren leiden tot enige ontleding, dus het moet zonder verdere zuivering worden gebruikt.
De brominering kan ook worden uitgevoerd met N-broomosuccinimide met een iets hogere opbrengst (~77%).
Stap 3: 1-hydroxycyclopentyl-(o-chloorfenyl)-keton-N-methylimine.
29,0 g van bovengenoemd broomketon wordt opgelost in 50 ml vloeibare methylaminevrije base. Benzeen kan ook als oplosmiddel worden gebruikt. Na een uur laat men de overmaat vloeibare methylamine verdampen, hoewel het verhogen van de reactietijd tot 4-5 dagen de opbrengst kan verhogen. Het residu wordt vervolgens opgelost in pentaan en gefiltreerd. Het oplosmiddel wordt verdampt tot 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chloorfenyl)-keton N-methylimine, mp 62 °C (opbrengst ~84%).
29,0 g van bovengenoemd broomketon wordt opgelost in 50 ml vloeibare methylaminevrije base. Benzeen kan ook als oplosmiddel worden gebruikt. Na een uur laat men de overmaat vloeibare methylamine verdampen, hoewel het verhogen van de reactietijd tot 4-5 dagen de opbrengst kan verhogen. Het residu wordt vervolgens opgelost in pentaan en gefiltreerd. Het oplosmiddel wordt verdampt tot 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chloorfenyl)-keton N-methylimine, mp 62 °C (opbrengst ~84%).
Stap 4: 2-Methylamino-2-(o-chloorfenyl)-cyclohexanon (Ketamine).
De laatste stap is een thermische omlegging en geeft een bijna kwantitatieve opbrengst na 180 °C gedurende 30 min. Een alternatief voor het gebruik van decaline als oplosmiddel in deze stap is het gebruik van een drukbom. 2,0 g van de voorafgaande N-methylimine wordt opgelost in 15 ml decaline en refluxed gedurende 2,5 h. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, wordt het residu geëxtraheerd met verdund zoutzuur, de oplossing behandeld met ontkleuring houtskool, en de resulterende zure oplossing wordt basisch gemaakt. Het vrijgekomen product, 2-methylamino-2-(o-chloorfenyl)-cyclohexanon (Ketamine), heeft na herkristallisatie uit pentaanether een mp van 92-93 °C. Het hydrochloride heeft een mp van 262-263 °C.
De laatste stap is een thermische omlegging en geeft een bijna kwantitatieve opbrengst na 180 °C gedurende 30 min. Een alternatief voor het gebruik van decaline als oplosmiddel in deze stap is het gebruik van een drukbom. 2,0 g van de voorafgaande N-methylimine wordt opgelost in 15 ml decaline en refluxed gedurende 2,5 h. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, wordt het residu geëxtraheerd met verdund zoutzuur, de oplossing behandeld met ontkleuring houtskool, en de resulterende zure oplossing wordt basisch gemaakt. Het vrijgekomen product, 2-methylamino-2-(o-chloorfenyl)-cyclohexanon (Ketamine), heeft na herkristallisatie uit pentaanether een mp van 92-93 °C. Het hydrochloride heeft een mp van 262-263 °C.
Net als bij PCE is de vrije base te bijtend om te worden gerookt en moet deze worden omgezet in het HCl-zout om op deze manier te worden geconsumeerd.
In deze video kun je kijken naar de synthesehandleiding van deschloro-ketamine, die een vergelijkbare syntheseroute heeft als ketamine. Ik denk dat het nuttig zou zijn voor een beginnende synthetisch chemicus.
Totale synthese van ketamine (gevorderd).
Hoewel er 11 stappen in de synthese zijn, wordt de lengte ervan verklaard door het feit dat alle precursoren en zelfs sommige reagentia vanaf nul worden gemaakt, met behulp van gebruiksvriendelijke technieken en apparatuur (in feite wordt de noodzaak van vacuüm slechts eenmaal genoemd, en zelfs dat is voor het verwijderen van oplosmiddel), evenals alleen gemakkelijk verkrijgbare reactanten. Toch is de synthese duidelijk alleen voor ervaren mensen; het gaat bijvoorbeeld om het maken van een Grignard. Er is een mogelijkheid om in plaats daarvan zink-organische verbindingen te gebruiken (hieronder in detail besproken), wat technisch veel goedkoper en eenvoudiger is.
1. O-chloorbenzoëzuur.
1. O-chloorbenzoëzuur.
- Antranilzuur 13,7 g.
- HCl (conc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g antranilzuur wordt in een glazen bekerglas geroerd in 40 ml water, 28 ml HCl en 20 g ijs. Onder voortdurend roeren en koelen wordt 8 g NaNO2 in 40 ml water toegevoegd. De aldus verkregen heldere oplossing van het diazoniumzout wordt al roerend zeer langzaam toegevoegd aan een oplossing van 10 g CuCl in 25 g HCl conc. Er wordt een krachtige stikstofontwikkeling waargenomen.
Wanneer de rxn eindigt, wordt het ppt gefiltreerd, gewassen met koud water en opnieuw geprecipiteerd uit aq. Na2CO3. Het product bestaat uit fijne kristallen en smelt bij 140-141 °C. o-Broombenzoëzuur kan op analoge wijze worden verkregen, waarbij CuCl wordt vervangen door CuBr.
2. o-chloorbenzonitril.
Bereiding A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De beste resultaten worden verkregen wanneer een zinkzout wordt gebruikt in plaats van vrij zuur. Dit rxn is ongeschikt voor amino-, nitro- en oxyzuren, maar kan worden gebruikt voor broom- en chloorbenzoëzuren.
Voeg aan een hete oplossing van 50 g NaOH in 40,0 ml water 195 g o-chloorbenzoëzuur toe. Neutraliseer voorzichtig met NH3 of NaHCO3 en voeg onder verwarmen 105 g (~5% overmaat) ZnSO4 in 400 ml water toe. Het neergeslagen zout wordt langdurig gedroogd bij 200 °C en gemengd met 205 g Pb(SCN)2. Het mengsel wordt koffiemalen en gedroogd bij 200 °C. Het mengsel wordt koffiemalen en langdurig gedroogd bij 120-140 °C en vervolgens verhit op open vuur - het mengsel smelt en er komen gassen vrij.
Gedestilleerd nitril wordt behandeld met NH4OH, met stoom gedestilleerd en uitgezouten. Opbrengst 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. De rxn vindt meestal plaats binnen 30-60 minuten, maar de duur van het drogen maakt de methode vrij tijdrovend.
Bereiding B.
Deze methode vereist geen langdurig drogen. Sulfaminezuur is spotgoedkoop en kan zonder argwaan te wekken worden verkregen.
o-Broombenzonitril.
50 g o-broombenzamide en 35 g (25 g=theorie) sulfaminezuur wordt grondig gemengd en verhit in een Wurtzkolf. Bij 250-255 °C begint de destillatie, die is afgelopen bij 285-295 °C (duurt ongeveer 1,5-2 uur). Het verzamelde product wordt opnieuw gedestilleerd, opbrengst 36 g (80% van de theorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyclopentanon.
100 g adipinezuur en 10 g Ba(OH)2 worden goed gemengd en in een kolf met thermometer gedaan. De kolf wordt verwarmd tot 280 °C, het mengsel smelt aanvankelijk en dan vindt de destillatie plaats, die ongeveer 1-2 uur duurt. Het hete destillaat wordt verzadigd met NaCl, de bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie met een kooktraject van 128-130 °C wordt opgevangen. Droog met MgSO4. Opbrengst: 51 g (89% van de theorie).
Opmerkingen.
Wanneer de rxn eindigt, wordt het ppt gefiltreerd, gewassen met koud water en opnieuw geprecipiteerd uit aq. Na2CO3. Het product bestaat uit fijne kristallen en smelt bij 140-141 °C. o-Broombenzoëzuur kan op analoge wijze worden verkregen, waarbij CuCl wordt vervangen door CuBr.
2. o-chloorbenzonitril.
Bereiding A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De beste resultaten worden verkregen wanneer een zinkzout wordt gebruikt in plaats van vrij zuur. Dit rxn is ongeschikt voor amino-, nitro- en oxyzuren, maar kan worden gebruikt voor broom- en chloorbenzoëzuren.
Voeg aan een hete oplossing van 50 g NaOH in 40,0 ml water 195 g o-chloorbenzoëzuur toe. Neutraliseer voorzichtig met NH3 of NaHCO3 en voeg onder verwarmen 105 g (~5% overmaat) ZnSO4 in 400 ml water toe. Het neergeslagen zout wordt langdurig gedroogd bij 200 °C en gemengd met 205 g Pb(SCN)2. Het mengsel wordt koffiemalen en gedroogd bij 200 °C. Het mengsel wordt koffiemalen en langdurig gedroogd bij 120-140 °C en vervolgens verhit op open vuur - het mengsel smelt en er komen gassen vrij.
Gedestilleerd nitril wordt behandeld met NH4OH, met stoom gedestilleerd en uitgezouten. Opbrengst 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. De rxn vindt meestal plaats binnen 30-60 minuten, maar de duur van het drogen maakt de methode vrij tijdrovend.
Bereiding B.
Deze methode vereist geen langdurig drogen. Sulfaminezuur is spotgoedkoop en kan zonder argwaan te wekken worden verkregen.
o-Broombenzonitril.
50 g o-broombenzamide en 35 g (25 g=theorie) sulfaminezuur wordt grondig gemengd en verhit in een Wurtzkolf. Bij 250-255 °C begint de destillatie, die is afgelopen bij 285-295 °C (duurt ongeveer 1,5-2 uur). Het verzamelde product wordt opnieuw gedestilleerd, opbrengst 36 g (80% van de theorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyclopentanon.
100 g adipinezuur en 10 g Ba(OH)2 worden goed gemengd en in een kolf met thermometer gedaan. De kolf wordt verwarmd tot 280 °C, het mengsel smelt aanvankelijk en dan vindt de destillatie plaats, die ongeveer 1-2 uur duurt. Het hete destillaat wordt verzadigd met NaCl, de bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie met een kooktraject van 128-130 °C wordt opgevangen. Droog met MgSO4. Opbrengst: 51 g (89% van de theorie).
Opmerkingen.
- Ca(OH)2 kan worden vervangen door Ba(OH)2 zonder veel verlies in opbrengst.
- Als je kant-en-klaar Ca of Ba adipinaat gebruikt, hoef je de temperatuur niet te regelen.
4. Aluminiumisopropoxide
In een 250 ml RBF uitgerust met een efficiënte refluxkoeler wordt 6 g Al folie, 70 ml (51 ml in theorie) abs. IPA (in de handel verkrijgbare reagenskwaliteit IPA werd gebruikt zonder drogen) en 0,1 g HgSO4. Het mengsel wordt verwarmd. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C bij 7 mm Hg; mp 118 °C.
Aan het begin van het koken 0,5 ml CCl4 (VOORZICHTIG! Extreem giftig!) en verwarming voortgezet totdat H2 evolutie begint, wanneer het wordt gestopt, soms is zelfs koeling nodig. Nadat de rxn is afgenomen, wordt de verwarming voortgezet tot Al bijna volledig is opgelost (5-7 uur). De verkregen oplossing wordt onmiddellijk gebruikt zoals ze is in de volgende bereiding.
5. Cyclopentanol.
In een 250 ml RBF uitgerust met een 15 cm Vigreux-kolom en destillatiekoeler wordt 53 ml (50 g) cyclopentanon in 50 ml IPA en de oplossing van de vorige bereiding, die ongeveer 40 g Al-isopropoxide bevat, toegevoegd. De rxn wordt zachtjes verwarmd, waardoor aceton met wat water wordt gedestilleerd. Het destilleren wordt beëindigd wanneer de temperatuur van de dampen stijgt tot ~85 °C.
Het ppt in de kolf wordt voorzichtig ontleed met 50% H2SO4 tot het zuur en verzadigd is met NaCl. De bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 137-140 °C wordt opgevangen. Drogen met MgSO4. Opbrengst: 47 g (94%).
6. Cyclopentylbromide
In een kolf wordt 47 ml (45 g) cyclopentanol en 60 ml (90 g) 48% alkali HBr gemengd. 10 g Na2SO4 wordt toegevoegd. De rxn wordt 24 uur onder krachtig roeren gelaten. Daarna wordt het verdund met 200 ml water en wordt de onderste organische fase afgescheiden en tweemaal met water gewassen. Destilleer en vang de fractie op tussen 137-138 °C. Droog met MgSO4. Opbrengst = 58 g (74%).
7. Cyclopentyl-magnesiumbromide.
In een driehalskolf van 250 ml, voorzien van een terugvloeikoeler, een toevoertrechter en een inlaat voor inert gas, wordt 50 ml THF gedaan (bewaard boven KOH, voordat de volgende 150 ml gedurende 6 uur over 30 g CaO werd teruggeblazen en gedestilleerd). Er wordt 9 g fijne Mg-krullen toegevoegd, gevolgd door enkele jodiumkristallen. Het apparaat wordt gespoeld met argon en een zachte stroom gas wordt binnengelaten. Er wordt begonnen met magnetisch roeren. Het mengsel wordt onmiddellijk troebel van MgI. Uit de toevoertrechter wordt 55 g (40 ml) cyclopentylbromide in 100 ml THF gedruppeld zodat de oplossing goed kookt. De rxn is meestal binnen een uur voorbij, het gaat gepaard met neerslag van een witte geleiachtige massa, en op de bodem blijft misschien wat niet gereageerd Mg achter als donkergrijs poeder.
Het gebruik van THF in plaats van ether heeft de voorkeur omdat de rxn daarin beter en sneller verloopt (THF is een specifieker oplosmiddel voor Grignards) en de opbrengst is ook beter. Bovendien kan THF gedroogd worden met CaO, terwijl voor ether meestal natriummetaal wordt gebruikt.
Opmerkingen over het mogelijke gebruik van Zn-organics.
In een 250 ml RBF uitgerust met een efficiënte refluxkoeler wordt 6 g Al folie, 70 ml (51 ml in theorie) abs. IPA (in de handel verkrijgbare reagenskwaliteit IPA werd gebruikt zonder drogen) en 0,1 g HgSO4. Het mengsel wordt verwarmd. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C bij 7 mm Hg; mp 118 °C.
Aan het begin van het koken 0,5 ml CCl4 (VOORZICHTIG! Extreem giftig!) en verwarming voortgezet totdat H2 evolutie begint, wanneer het wordt gestopt, soms is zelfs koeling nodig. Nadat de rxn is afgenomen, wordt de verwarming voortgezet tot Al bijna volledig is opgelost (5-7 uur). De verkregen oplossing wordt onmiddellijk gebruikt zoals ze is in de volgende bereiding.
5. Cyclopentanol.
In een 250 ml RBF uitgerust met een 15 cm Vigreux-kolom en destillatiekoeler wordt 53 ml (50 g) cyclopentanon in 50 ml IPA en de oplossing van de vorige bereiding, die ongeveer 40 g Al-isopropoxide bevat, toegevoegd. De rxn wordt zachtjes verwarmd, waardoor aceton met wat water wordt gedestilleerd. Het destilleren wordt beëindigd wanneer de temperatuur van de dampen stijgt tot ~85 °C.
Het ppt in de kolf wordt voorzichtig ontleed met 50% H2SO4 tot het zuur en verzadigd is met NaCl. De bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 137-140 °C wordt opgevangen. Drogen met MgSO4. Opbrengst: 47 g (94%).
6. Cyclopentylbromide
In een kolf wordt 47 ml (45 g) cyclopentanol en 60 ml (90 g) 48% alkali HBr gemengd. 10 g Na2SO4 wordt toegevoegd. De rxn wordt 24 uur onder krachtig roeren gelaten. Daarna wordt het verdund met 200 ml water en wordt de onderste organische fase afgescheiden en tweemaal met water gewassen. Destilleer en vang de fractie op tussen 137-138 °C. Droog met MgSO4. Opbrengst = 58 g (74%).
7. Cyclopentyl-magnesiumbromide.
In een driehalskolf van 250 ml, voorzien van een terugvloeikoeler, een toevoertrechter en een inlaat voor inert gas, wordt 50 ml THF gedaan (bewaard boven KOH, voordat de volgende 150 ml gedurende 6 uur over 30 g CaO werd teruggeblazen en gedestilleerd). Er wordt 9 g fijne Mg-krullen toegevoegd, gevolgd door enkele jodiumkristallen. Het apparaat wordt gespoeld met argon en een zachte stroom gas wordt binnengelaten. Er wordt begonnen met magnetisch roeren. Het mengsel wordt onmiddellijk troebel van MgI. Uit de toevoertrechter wordt 55 g (40 ml) cyclopentylbromide in 100 ml THF gedruppeld zodat de oplossing goed kookt. De rxn is meestal binnen een uur voorbij, het gaat gepaard met neerslag van een witte geleiachtige massa, en op de bodem blijft misschien wat niet gereageerd Mg achter als donkergrijs poeder.
Het gebruik van THF in plaats van ether heeft de voorkeur omdat de rxn daarin beter en sneller verloopt (THF is een specifieker oplosmiddel voor Grignards) en de opbrengst is ook beter. Bovendien kan THF gedroogd worden met CaO, terwijl voor ether meestal natriummetaal wordt gebruikt.
Opmerkingen over het mogelijke gebruik van Zn-organics.
- Nitriles zijn niet slecht als elektrofielen, dus het is mogelijk dat ondanks de lagere reactiviteit van ZnR2 verbindingen, ze hier net zo goed zouden werken - vooral als de rxn condities strenger worden gemaakt (zachte reflux in plaats van RT?).
- Wat je wel met zekerheid kunt zeggen is dat de rxn met ZnR2 prima zal gaan als je o-chloorbenzoylchloride gebruikt in plaats van benzonitril. Haloanhydriden zijn over het algemeen de beste soorten voor koppeling met metalloororganische verbindingen.
- Bis-dicyclopentylzink is eenvoudig te maken uit het bijbehorende bromide, hier hoef je geen jodide te maken. En o-chloorbenzoylchloride kan eenvoudig worden bereid uit o-chloorbenzoëzuur (verkregen in stap 1) en PCl5 of iets dergelijks."
8. o-chloorfenylcyclopentylketon.
Aan de aldus verkregen Grignardoplossing wordt 48 g o-chloorbenzonitril toegevoegd en het mengsel wordt 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het wordt dan in een mengsel van ijs/NH4Cl gegoten, met toevoeging van wat conc. alk. NH3 en bij omgevingstemperatuur gelaten totdat al het ijs is gesmolten. Het keton drijft gedeeltelijk, gaat gedeeltelijk naar de bodem. Het wordt geëxtraheerd met benzeen. De opbrengst schommelt, maar komt zelden onder de 55%.
9. Alfabroom(o-chloorfenyl)-cyclopentylketon.
40 g keton wordt opgelost in 70 ml CCl4 en onder koeling in sneeuw toegevoegd aan een oplossing van 48 g dioxaandibromide in 50 ml dioxaan, en gedurende 30 minuten bij RT geroerd. Vervolgens wordt 30 ml water toegevoegd en wordt de oplossing gewassen met Na2CO3 aq. tot deze neutraal is. Dit kan leiden tot wat neerslag van het broomketon, dat in CCl4 blijft. Het oplosmiddel wordt verwijderd, wat 47 g (85%) broomketon oplevert.
10. 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chloorfenyl)-N-methylketimine
45 g van de bovenstaande broomoketon wordt opgelost in 50 ml benzeen, voeg daarin 50 ml triethylamine (17 g/23 ml is nodig voor neutralisatie van HBr, maar een 2x overmaat wordt gebruikt). De oplossing wordt dan verzadigd met 5 g methylamine, verkregen door een verzadigde oplossing van 15 g MeNH2-HCl op 10 g NaOH te druppelen, gedroogd met NaOH. Laat de rxn 1 dag staan en verwijder de oplosmiddelen onder afzuigvacuüm, wat 30 g (80%) methylketimine oplevert.
11. Ketamine
10 g methylketimine wordt opgelost in 100 ml undecaan en gekookt bij 195 °C gedurende 3-4 uur. Ketamine wordt geëxtraheerd met 20% HCl. Het zure extract wordt gebaseerd en geëxtraheerd met DCM. Het oplosmiddel wordt verwijderd, waardoor het product een olie wordt die snel kristalliseert. Het kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit pentaan/ether of hexaan/ether. De opbrengst is bijna kwantitatief.
rxn - reactie,
soln.- oplossing,
bp - kookpunt,
mp - smeltpunt,
ppt - neerslag.
Aan de aldus verkregen Grignardoplossing wordt 48 g o-chloorbenzonitril toegevoegd en het mengsel wordt 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het wordt dan in een mengsel van ijs/NH4Cl gegoten, met toevoeging van wat conc. alk. NH3 en bij omgevingstemperatuur gelaten totdat al het ijs is gesmolten. Het keton drijft gedeeltelijk, gaat gedeeltelijk naar de bodem. Het wordt geëxtraheerd met benzeen. De opbrengst schommelt, maar komt zelden onder de 55%.
9. Alfabroom(o-chloorfenyl)-cyclopentylketon.
40 g keton wordt opgelost in 70 ml CCl4 en onder koeling in sneeuw toegevoegd aan een oplossing van 48 g dioxaandibromide in 50 ml dioxaan, en gedurende 30 minuten bij RT geroerd. Vervolgens wordt 30 ml water toegevoegd en wordt de oplossing gewassen met Na2CO3 aq. tot deze neutraal is. Dit kan leiden tot wat neerslag van het broomketon, dat in CCl4 blijft. Het oplosmiddel wordt verwijderd, wat 47 g (85%) broomketon oplevert.
10. 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chloorfenyl)-N-methylketimine
45 g van de bovenstaande broomoketon wordt opgelost in 50 ml benzeen, voeg daarin 50 ml triethylamine (17 g/23 ml is nodig voor neutralisatie van HBr, maar een 2x overmaat wordt gebruikt). De oplossing wordt dan verzadigd met 5 g methylamine, verkregen door een verzadigde oplossing van 15 g MeNH2-HCl op 10 g NaOH te druppelen, gedroogd met NaOH. Laat de rxn 1 dag staan en verwijder de oplosmiddelen onder afzuigvacuüm, wat 30 g (80%) methylketimine oplevert.
11. Ketamine
10 g methylketimine wordt opgelost in 100 ml undecaan en gekookt bij 195 °C gedurende 3-4 uur. Ketamine wordt geëxtraheerd met 20% HCl. Het zure extract wordt gebaseerd en geëxtraheerd met DCM. Het oplosmiddel wordt verwijderd, waardoor het product een olie wordt die snel kristalliseert. Het kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit pentaan/ether of hexaan/ether. De opbrengst is bijna kwantitatief.
rxn - reactie,
soln.- oplossing,
bp - kookpunt,
mp - smeltpunt,
ppt - neerslag.
Last edited:
Dank je wel!
