Prehľad.
Ketamín sa syntetizuje ťažšie ako predtým uvažované deriváty PCP. Hoci je v súčasnosti populárnou a bežnou drogou na nelegálnom trhu, získava sa výlučne zneužitím komerčných zdrojov, a nie syntézou. Táto cesta má celkový výťažok ~ 60 %, pričom jej náročnosť sa hodnotí 2 - 3 z 10 a nebezpečnosť 1 - 2 z 10. Všeobecná potreba výroby bezvodého metylamínu v tajnom prostredí namiesto jeho nákupu zvyšuje náročnosť. Použitie propylamínu namiesto metylamínu by túto reakciu zjednodušilo, pretože jeho bod varu je nad izbovou teplotou v porovnaní s metylamínom, ktorý je pri izbovej teplote plyn.
Syntéza sa začína reakciou cyklopentylu Grignarda a o-chlórbenzonitrilu za vzniku o-chlórfenyl-cyklopentylketónu, po ktorej nasleduje alfa-bromácia ketónu a potom reakcia s metylamínom za vzniku alfa-hydroxyimínu (1-hydroxycyklopentyl-(o-chlórfenyl)-ketón-N-metylamín). Zahrievaním tohto imínu vzniká ketamín prostredníctvom novej alfa-hydroxyimínovej prestavby. Celkové výťažky sú ~ 60 %.
Tiletamín sa syntetizuje analogickým postupom v priemysle, pričom sa nahradí 2-tiofenylbromid horečnatý za fenylgrignard a etylamín za metylamín. Na čiernom trhu sa našli dva ďalšie analógy ketamínu: zlúčenina, ktorej chýba 2-chlórová skupina na fenylovom kruhu, a jej N-etyl analóg. Obe tieto zlúčeniny sú s najväčšou pravdepodobnosťou účinnejšie a dlhšie pôsobiace ako ketamín.
Syntéza sa začína reakciou cyklopentylu Grignarda a o-chlórbenzonitrilu za vzniku o-chlórfenyl-cyklopentylketónu, po ktorej nasleduje alfa-bromácia ketónu a potom reakcia s metylamínom za vzniku alfa-hydroxyimínu (1-hydroxycyklopentyl-(o-chlórfenyl)-ketón-N-metylamín). Zahrievaním tohto imínu vzniká ketamín prostredníctvom novej alfa-hydroxyimínovej prestavby. Celkové výťažky sú ~ 60 %.
Tiletamín sa syntetizuje analogickým postupom v priemysle, pričom sa nahradí 2-tiofenylbromid horečnatý za fenylgrignard a etylamín za metylamín. Na čiernom trhu sa našli dva ďalšie analógy ketamínu: zlúčenina, ktorej chýba 2-chlórová skupina na fenylovom kruhu, a jej N-etyl analóg. Obe tieto zlúčeniny sú s najväčšou pravdepodobnosťou účinnejšie a dlhšie pôsobiace ako ketamín.
Syntetický postup syntézy ketamínu.
Krok 1: (o-chlórfenyl)-cyklopentylketón.119,0 g cyklopentylbromidu a 19,4 g horčíka reaguje v éteri alebo THF za vzniku cyklopentylgrignardovho činidla. Najlepšie výťažky sa dosiahnu, ak sa éterové rozpúšťadlo vydestiluje z Grignardu vo vákuu a nahradí sa uhľovodíkovým rozpúšťadlom, ako je benzén. Potom sa do reakčnej zmesi pridá 55,2 g o-chlórbenzonitrilu a mieša sa tri dni. Reakcia sa potom hydrolyzuje vyliatím na zmes drveného ľadu a chloridu amónneho, ktorá obsahuje trochu hydroxidu amónneho. Extrakciou zmesi organickým rozpúšťadlom sa získa o-chlórfenylcyklopentylketón, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Krok 2: alfa-bróm (o-chlórfenyl)-cyklopentylketón.
K 21,0 g uvedeného ketónu sa pridá 10,0 g brómu v 80 ml tetrachlórmetánu po kvapkách pri 0 °C. Po pridaní všetkého Br2 sa vytvorí oranžová suspenzia. Táto sa premyje zriedeným vodným roztokom disiričitanu sodného a odparí sa, čím sa získa 1-brómocyklopentyl-(o-chlórfenyl)-ketón, bp 111 - 114 °C (0,1 mm Hg). Výťažok je ~ 66 %. Tento brómketón je nestabilný a musí sa okamžite použiť. Aj pokusy o jeho destiláciu pri 0,1 mm Hg vedú k určitému rozkladu, preto by sa mal použiť bez ďalšieho čistenia.
Bromovanie sa môže vykonať aj s N-brómosukcinimidom s trochu vyššími výťažkami (~ 77 %).
K 21,0 g uvedeného ketónu sa pridá 10,0 g brómu v 80 ml tetrachlórmetánu po kvapkách pri 0 °C. Po pridaní všetkého Br2 sa vytvorí oranžová suspenzia. Táto sa premyje zriedeným vodným roztokom disiričitanu sodného a odparí sa, čím sa získa 1-brómocyklopentyl-(o-chlórfenyl)-ketón, bp 111 - 114 °C (0,1 mm Hg). Výťažok je ~ 66 %. Tento brómketón je nestabilný a musí sa okamžite použiť. Aj pokusy o jeho destiláciu pri 0,1 mm Hg vedú k určitému rozkladu, preto by sa mal použiť bez ďalšieho čistenia.
Bromovanie sa môže vykonať aj s N-brómosukcinimidom s trochu vyššími výťažkami (~ 77 %).
Krok 3: 1-hydroxycyklopentyl-(o-chlórfenyl)-ketón-N-metylimín.
29,0 g uvedeného brómmetónu sa rozpustí v 50 ml tekutej metylamínovej freibázy. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť aj benzén. Po jednej hodine sa prebytočný tekutý metylamín nechá odpariť, hoci predĺženie reakčného času na 4 - 5 dní môže zvýšiť výťažok. Zvyšok sa potom rozpustí v pentáne a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlórfenyl)-ketón N-metylimín, mp 62 °C (výťažok ~ 84 %).
29,0 g uvedeného brómmetónu sa rozpustí v 50 ml tekutej metylamínovej freibázy. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť aj benzén. Po jednej hodine sa prebytočný tekutý metylamín nechá odpariť, hoci predĺženie reakčného času na 4 - 5 dní môže zvýšiť výťažok. Zvyšok sa potom rozpustí v pentáne a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlórfenyl)-ketón N-metylimín, mp 62 °C (výťažok ~ 84 %).
Krok 4: 2-metylamino-2-(o-chlórfenyl)-cyklohexanón (ketamín).
Posledný krok je tepelná prestavba a po 180 °C počas 30 min poskytuje takmer kvantitatívny výťažok. Alternatívou k použitiu dekalínu ako rozpúšťadla v tomto kroku je použitie tlakovej bomby. V 15 ml dekalínu sa rozpustí 2,0 g predchádzajúceho N-metylimínu a refluxuje sa 2,5 h. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztok sa ošetrí odfarbovacím uhlím a vzniknutý kyslý roztok sa urobí zásaditým. Uvoľnený produkt, 2-metylamino-2-(o-chlórfenyl)-cyklohexanón (ketamín), má po rekryštalizácii z pentán-éteru mp 92 - 93 °C. Hydrochlorid má mp 262-263 °C.
Posledný krok je tepelná prestavba a po 180 °C počas 30 min poskytuje takmer kvantitatívny výťažok. Alternatívou k použitiu dekalínu ako rozpúšťadla v tomto kroku je použitie tlakovej bomby. V 15 ml dekalínu sa rozpustí 2,0 g predchádzajúceho N-metylimínu a refluxuje sa 2,5 h. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztok sa ošetrí odfarbovacím uhlím a vzniknutý kyslý roztok sa urobí zásaditým. Uvoľnený produkt, 2-metylamino-2-(o-chlórfenyl)-cyklohexanón (ketamín), má po rekryštalizácii z pentán-éteru mp 92 - 93 °C. Hydrochlorid má mp 262-263 °C.
Podobne ako v prípade PCE je voľná báza príliš žieravá na to, aby sa dala fajčiť, a musí sa premeniť na soľ HCl, aby sa mohla spotrebovať týmto spôsobom.
V tomto videu si môžete pozrieť návod na syntézu deschlórketamínu, ktorý má podobnú cestu syntézy ako ketamín. Myslím, že by to bolo užitočné pre začínajúceho syntetického chemika.
Celková syntéza ketamínu (pre pokročilých).
Syntéza má síce 11 krokov, ale jej dĺžku možno vysvetliť tým, že všetky prekurzory a dokonca aj niektoré činidlá sa vyrábajú od nuly, pričom sa používajú užívateľsky jednoduché techniky a zariadenia (potreba vákua sa v skutočnosti spomína len raz, a aj to len na odstránenie rozpúšťadla); ako aj len ľahko dostupné reaktanty. Napriek tomu je syntéza zjavne určená len pre skúsených; na jednej strane zahŕňa výrobu Grignardu. Namiesto toho existuje potenciálna možnosť použiť zinkovo-organické zlúčeniny (podrobne rozoberané nižšie), čo je oveľa lacnejšie a technicky jednoduchšie.
1. Kyselina o-chlórbenzoová.
1. Kyselina o-chlórbenzoová.
- Kyselina antranilová 13,7 g.
- HCl (konc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g kyseliny antranilovej sa mieša v sklenenej kadičke v 40 ml vody, 28 ml HCl a 20 g ľadu. Za stáleho miešania a chladenia sa pridá 8 g NaNO2 v 40 ml vody. Takto získaný číry roztok diazóniovej soli sa za stáleho miešania veľmi pomaly pridáva do roztoku 10 g CuCl v 25 g HCl.
Keď sa rxn skončí, ppt sa prefiltruje, premyje studenou vodou a znovu sa vyzráža z aq. Na2CO3. Produkt predstavuje jemné kryštály a topí sa pri 140 - 141 °C. Kyselinu o-brómbenzoovú možno získať analogickým spôsobom, pričom CuCl sa nahradí CuBr.
2. o-chlórbenzonitril.
Príprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepšie výsledky sa dosiahnu, ak sa namiesto voľnej kyseliny použije zinková soľ. Tento rxn nie je vhodný pre amino-, nitro- a oxokyseliny, ale môže sa použiť pre bróm- a chlórbenzoové kyseliny.
K horúcemu roztoku 50 g NaOH v 40,0 ml vody sa pridá 195 g kyseliny o-chlórbenzoovej. Opatrne sa neutralizuje pomocou NH3 alebo NaHCO3 a za tepla sa pridá 105 g (~5 % prebytok) ZnSO4 v 400 ml vody. Vysrážená soľ sa suší dlhší čas pri 200 °C a zmieša sa s 205 g Pb(SCN)2. Zmes sa pomelie kávou a suší sa dlhší čas pri 120 - 140 °C, potom sa zahrieva na otvorenom plameni - zmes sa topí a uvoľňujú sa plyny.
Destilovaný nitril sa upraví NH4OH, vydestiluje parou a odsoľuje. Výťažok 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zvyčajne prebieha v priebehu 30 - 60 min, ale trvanie sušenia spôsobuje, že metóda je pomerne časovo náročná.
Príprava B.
Tento si nevyžaduje dlhšie sušenie. Kyselina sulfámová je lacná a dá sa získať bez toho, aby vyvolala akékoľvek podozrenie.
o-brómbenzonitril.
50 g o-brómbenzamidu a 35 g (25 g=teória) kyseliny sulfamínovej (sulfámovej) sa dôkladne premieša a zahreje vo Wurtzovej banke. Pri 250 - 255 °C sa začne destilácia, ktorá sa skončí pri 285 - 295 °C (trvá približne 1,5 - 2 hodiny). Získaný produkt sa redestiluje, výťažok 36 g (80 % teórie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyklopentanón.
100 g kyseliny adipovej a 10 g Ba(OH)2 sa intímne premieša a vloží do banky s teplomerom. Rxn sa zahreje na 280 °C, zmes sa najprv roztaví a potom sa uskutoční destilácia, ktorá trvá asi 1 - 2 hod. Horúci destilát sa nasýti NaCl, horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zbiera frakcia vriaca pri 128 - 130 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4. Výťažok: 51 g (89 % teórie).
Poznámky.
Keď sa rxn skončí, ppt sa prefiltruje, premyje studenou vodou a znovu sa vyzráža z aq. Na2CO3. Produkt predstavuje jemné kryštály a topí sa pri 140 - 141 °C. Kyselinu o-brómbenzoovú možno získať analogickým spôsobom, pričom CuCl sa nahradí CuBr.
2. o-chlórbenzonitril.
Príprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepšie výsledky sa dosiahnu, ak sa namiesto voľnej kyseliny použije zinková soľ. Tento rxn nie je vhodný pre amino-, nitro- a oxokyseliny, ale môže sa použiť pre bróm- a chlórbenzoové kyseliny.
K horúcemu roztoku 50 g NaOH v 40,0 ml vody sa pridá 195 g kyseliny o-chlórbenzoovej. Opatrne sa neutralizuje pomocou NH3 alebo NaHCO3 a za tepla sa pridá 105 g (~5 % prebytok) ZnSO4 v 400 ml vody. Vysrážená soľ sa suší dlhší čas pri 200 °C a zmieša sa s 205 g Pb(SCN)2. Zmes sa pomelie kávou a suší sa dlhší čas pri 120 - 140 °C, potom sa zahrieva na otvorenom plameni - zmes sa topí a uvoľňujú sa plyny.
Destilovaný nitril sa upraví NH4OH, vydestiluje parou a odsoľuje. Výťažok 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zvyčajne prebieha v priebehu 30 - 60 min, ale trvanie sušenia spôsobuje, že metóda je pomerne časovo náročná.
Príprava B.
Tento si nevyžaduje dlhšie sušenie. Kyselina sulfámová je lacná a dá sa získať bez toho, aby vyvolala akékoľvek podozrenie.
o-brómbenzonitril.
50 g o-brómbenzamidu a 35 g (25 g=teória) kyseliny sulfamínovej (sulfámovej) sa dôkladne premieša a zahreje vo Wurtzovej banke. Pri 250 - 255 °C sa začne destilácia, ktorá sa skončí pri 285 - 295 °C (trvá približne 1,5 - 2 hodiny). Získaný produkt sa redestiluje, výťažok 36 g (80 % teórie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyklopentanón.
100 g kyseliny adipovej a 10 g Ba(OH)2 sa intímne premieša a vloží do banky s teplomerom. Rxn sa zahreje na 280 °C, zmes sa najprv roztaví a potom sa uskutoční destilácia, ktorá trvá asi 1 - 2 hod. Horúci destilát sa nasýti NaCl, horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zbiera frakcia vriaca pri 128 - 130 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4. Výťažok: 51 g (89 % teórie).
Poznámky.
- Ca(OH)2 sa môže nahradiť Ba(OH)2 bez väčšej straty výťažku.
- Ak sa použije vopred pripravený Ca alebo Ba adipinát, nie je potrebná žiadna kontrola teploty.
4. Izopropoxid hlinitý
Do 250 ml RBF vybavenej účinným spätným chladičom sa pridá 6 g Al fólie, 70 ml (teoreticky 51 ml) abs. IPA (použila sa komerčná reagenčná IPA bez sušenia) a 0,1 g HgSO4. Zmes sa zahrieva. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C pri 7 mm Hg; mp 118 °C.
Na začiatku varu sa pridá 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémne toxický!) a zahrievanie pokračuje až do začiatku vývinu H2, keď sa zastaví, niekedy je potrebné aj chladenie. Po ustúpení rxn sa pokračuje v zahrievaní až do takmer úplného rozpustenia Al (5-7 hodín). Získaný roztok sa okamžite použije v nasledujúcej príprave.
5. Cyklopentanol.
Do 250 ml RBF vybaveného 15 cm Vigreuxovou kolónou a destilačným kondenzátorom sa pridá 53 ml (50 g) cyklopentanónu v 50 ml IPA a roztok z predchádzajúcej prípravy, ktorý obsahuje približne 40 g izopropoxidu Al. Rxn sa jemne zahrieva, čo spôsobuje destiláciu acetónu s trochou vody. Destilácia sa ukončí, keď teplota pár stúpne na ~ 85 °C.
Ppt vo vnútri banky sa opatrne rozloží pomocou 50% H2SO4, až kým nie je kyslý a nasýtený NaCl. Horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zachytí frakcia vriaca pri 137 - 140 °C. Sušenie pomocou MgSO4. Výťažok: 47 g (94 %).
6. Cyklopentylbromid
V banke sa zmieša 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridá sa 10 g Na2SO4. Rxn sa nechá 24 hodín za intenzívneho miešania. Potom sa zriedi 200 ml vody a spodná organická fáza sa oddelí a dvakrát premyje vodou. Destiluje sa, pričom sa zbiera frakcia s teplotou medzi 137 - 138 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4. Výťažok = 58 g (74 %).
7. Cyklopentylbromid horečnatý.
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej spätným chladičom, adičným lievikom a prívodom inertného plynu sa umiestni 50 ml THF (udržiavaného nad KOH, pred rxn 150 ml refluxovaného nad 30 g CaO počas 6 h a vydestilovaného). Pridá sa 9 g jemných Mg súčiastok a potom niekoľko kryštálov jódu. Aparatúra sa prepláchne argónom a nechá sa v nej prúdiť jemný prúd plynu. Začne sa magnetické miešanie. Zmes sa okamžite zakalí od MgI. Z adičného lievika sa nakvapká 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu v 100 ml THF tak, aby roztok plynulo vrel. Rxn sa zvyčajne skončí za hodinu, sprevádza ho vyzrážanie bielej rôsolovitej hmoty a na dne možno zostane trochu nezreagovaného Mg ako tmavosivý prášok.
Uprednostňuje sa použitie THF namiesto éteru, pretože rxn v ňom prebieha lepšie a rýchlejšie (THF je špecifickejšie rozpúšťadlo pre Grignarda), výťažok je tiež lepší. Okrem toho sa THF môže sušiť pomocou CaO, zatiaľ čo v prípade éteru sa zvyčajne používa kovový sodík.
Poznámky k možnému použitiu Zn-organických látok.
Do 250 ml RBF vybavenej účinným spätným chladičom sa pridá 6 g Al fólie, 70 ml (teoreticky 51 ml) abs. IPA (použila sa komerčná reagenčná IPA bez sušenia) a 0,1 g HgSO4. Zmes sa zahrieva. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C pri 7 mm Hg; mp 118 °C.
Na začiatku varu sa pridá 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémne toxický!) a zahrievanie pokračuje až do začiatku vývinu H2, keď sa zastaví, niekedy je potrebné aj chladenie. Po ustúpení rxn sa pokračuje v zahrievaní až do takmer úplného rozpustenia Al (5-7 hodín). Získaný roztok sa okamžite použije v nasledujúcej príprave.
5. Cyklopentanol.
Do 250 ml RBF vybaveného 15 cm Vigreuxovou kolónou a destilačným kondenzátorom sa pridá 53 ml (50 g) cyklopentanónu v 50 ml IPA a roztok z predchádzajúcej prípravy, ktorý obsahuje približne 40 g izopropoxidu Al. Rxn sa jemne zahrieva, čo spôsobuje destiláciu acetónu s trochou vody. Destilácia sa ukončí, keď teplota pár stúpne na ~ 85 °C.
Ppt vo vnútri banky sa opatrne rozloží pomocou 50% H2SO4, až kým nie je kyslý a nasýtený NaCl. Horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zachytí frakcia vriaca pri 137 - 140 °C. Sušenie pomocou MgSO4. Výťažok: 47 g (94 %).
6. Cyklopentylbromid
V banke sa zmieša 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridá sa 10 g Na2SO4. Rxn sa nechá 24 hodín za intenzívneho miešania. Potom sa zriedi 200 ml vody a spodná organická fáza sa oddelí a dvakrát premyje vodou. Destiluje sa, pričom sa zbiera frakcia s teplotou medzi 137 - 138 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4. Výťažok = 58 g (74 %).
7. Cyklopentylbromid horečnatý.
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej spätným chladičom, adičným lievikom a prívodom inertného plynu sa umiestni 50 ml THF (udržiavaného nad KOH, pred rxn 150 ml refluxovaného nad 30 g CaO počas 6 h a vydestilovaného). Pridá sa 9 g jemných Mg súčiastok a potom niekoľko kryštálov jódu. Aparatúra sa prepláchne argónom a nechá sa v nej prúdiť jemný prúd plynu. Začne sa magnetické miešanie. Zmes sa okamžite zakalí od MgI. Z adičného lievika sa nakvapká 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu v 100 ml THF tak, aby roztok plynulo vrel. Rxn sa zvyčajne skončí za hodinu, sprevádza ho vyzrážanie bielej rôsolovitej hmoty a na dne možno zostane trochu nezreagovaného Mg ako tmavosivý prášok.
Uprednostňuje sa použitie THF namiesto éteru, pretože rxn v ňom prebieha lepšie a rýchlejšie (THF je špecifickejšie rozpúšťadlo pre Grignarda), výťažok je tiež lepší. Okrem toho sa THF môže sušiť pomocou CaO, zatiaľ čo v prípade éteru sa zvyčajne používa kovový sodík.
Poznámky k možnému použitiu Zn-organických látok.
- Je možné, že napriek menšej reaktivite zlúčenín ZnR2 by tu fungovali rovnako dobre - najmä ak sa rxn podmienky sprísnia (jemný reflux namiesto RT?).
- Čo sa dá povedať s istotou, je, že rxn so ZnR2 prebehne v poriadku, ak sa namiesto benzonitrilu použije o-chlórbenzoylchlorid. Haloanhydridy sú vo všeobecnosti najlepšími druhmi na spájanie s metaloorganickými látkami.
- Bis-dicyklopentylzinok sa pohodlne vyrába z príslušného bromidu, nie je tu potrebné vyrábať jodid. A o-chlórbenzoylchlorid sa dá ľahko pripraviť z kyseliny o-chlórbenzoovej (získanej v kroku 1) a PCl5 alebo nejakého podobného."
8. o-chlórfenylcyklopentylketón.
K takto získanému Grignardovmu soln sa pridá 48 g o-chlórbenzonitrilu a zmes sa mieša 3 dni pri RT. Potom sa naleje do zmesi ľadu/NH4Cl s pridaním určitého množstva koncentrovaného aq. NH3 a nechá sa pri teplote okolia, kým sa neroztopí všetok ľad. Ketón čiastočne pláva, čiastočne klesá ku dnu. Extrahuje sa benzénom. Výťažky kolíšu, ale zriedkavo klesnú pod 55 %.
9. Alfa-brómo(o-chlórfenyl)-cyklopentylketón.
40 g ketónu sa rozpustí v 70 ml CCl4 a s chladením v snehu sa pridá do soln. 48 g dioxán dibromidu v 50 ml dioxánu a mieša sa pri RT 30 min. Potom sa pridá 30 ml vody a roztok sa premyje kv. To môže viesť k určitému vyzrážaniu bromoketónu, ktorý zostáva v CCl4. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 47 g (85 %) bromoketónu.
10. 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlórfenyl)-N-metylketimín
45 g uvedeného bromoketónu sa rozpustí v 50 ml benzénu, pridá sa doň 50 ml trietylamínu (na neutralizáciu HBr je potrebných 17 g/23 ml, ale použije sa 2-násobný prebytok). Roztok sa potom nasýti 5 g metylamínu, ktorý sa získa kvapkaním nasýteného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší sa cez NaOH. Rxn sa ponechá 1 deň a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu aspirátora, čím sa získa 30 g (80 %) metylketimínu.
11. Ketamín
10 g metylketimínu sa rozpustí v 100 ml undekánu a varí sa pri 195 °C počas 3 - 4 hodín. Ketamín sa extrahuje 20 % HCl. Kyslý extrakt sa bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa produkt vo forme oleja, ktorý rýchlo kryštalizuje. Môže sa čistiť rekryštalizáciou z pentánu/éteru alebo hexánu/éteru. Výťažky sú takmer kvantitatívne.
rxn - reakcia,
soln. - roztok,
bp - bod varu,
mp - teplota topenia,
ppt - zrážanie.
K takto získanému Grignardovmu soln sa pridá 48 g o-chlórbenzonitrilu a zmes sa mieša 3 dni pri RT. Potom sa naleje do zmesi ľadu/NH4Cl s pridaním určitého množstva koncentrovaného aq. NH3 a nechá sa pri teplote okolia, kým sa neroztopí všetok ľad. Ketón čiastočne pláva, čiastočne klesá ku dnu. Extrahuje sa benzénom. Výťažky kolíšu, ale zriedkavo klesnú pod 55 %.
9. Alfa-brómo(o-chlórfenyl)-cyklopentylketón.
40 g ketónu sa rozpustí v 70 ml CCl4 a s chladením v snehu sa pridá do soln. 48 g dioxán dibromidu v 50 ml dioxánu a mieša sa pri RT 30 min. Potom sa pridá 30 ml vody a roztok sa premyje kv. To môže viesť k určitému vyzrážaniu bromoketónu, ktorý zostáva v CCl4. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 47 g (85 %) bromoketónu.
10. 1-hydroxy-cyklopentyl-(o-chlórfenyl)-N-metylketimín
45 g uvedeného bromoketónu sa rozpustí v 50 ml benzénu, pridá sa doň 50 ml trietylamínu (na neutralizáciu HBr je potrebných 17 g/23 ml, ale použije sa 2-násobný prebytok). Roztok sa potom nasýti 5 g metylamínu, ktorý sa získa kvapkaním nasýteného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší sa cez NaOH. Rxn sa ponechá 1 deň a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu aspirátora, čím sa získa 30 g (80 %) metylketimínu.
11. Ketamín
10 g metylketimínu sa rozpustí v 100 ml undekánu a varí sa pri 195 °C počas 3 - 4 hodín. Ketamín sa extrahuje 20 % HCl. Kyslý extrakt sa bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa produkt vo forme oleja, ktorý rýchlo kryštalizuje. Môže sa čistiť rekryštalizáciou z pentánu/éteru alebo hexánu/éteru. Výťažky sú takmer kvantitatívne.
rxn - reakcia,
soln. - roztok,
bp - bod varu,
mp - teplota topenia,
ppt - zrážanie.
Last edited:
Ďakujeme!
